Règlement (CE) n° 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n° 726/2004 (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

Le présent règlement établit des règles spécifiques pour l’autorisation, la surveillance et la pharmacovigilance en ce qui concerne les médicaments de thérapie innovante.

1 Outre les définitions figurant à l’article 1er de la directive 2001/83/CE et à l’article 3, points a) à l) et o) à q), de la directive 2004/23/CE, les définitions suivantes s’appliquent aux fins du présent règlement: a) «médicament de thérapie innovante»: l’un des médicaments à usage humain suivants: un médicament de thérapie génique tel que défini dans l’annexe I, partie IV, de la directive 2001/83/CE, un médicament de thérapie cellulaire somatique tel que défini dans l’annexe I, partie IV, de la directive 2001/83/CE, un produit issu de l’ingénierie tissulaire tel que défini au point b); b) «produit issu de l’ingénierie tissulaire»: un produit: qui contient des cellules ou tissus issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire, ou en est constitué, et qui est présenté comme possédant des propriétés lui permettant de régénérer, réparer ou remplacer un tissu humain, ou est utilisé chez l’être humain ou administré à celui-ci dans ce but. Un produit issu de l’ingénierie tissulaire peut contenir des cellules ou des tissus d’origine humaine ou d’origine animale, ou les deux. Les cellules ou tissus peuvent être viables ou non viables. Il peut également contenir des substances supplémentaires, telles que des produits cellulaires, des biomolécules, des biomatériaux, des substances chimiques, des supports ou des matrices. Les produits contenant ou consistant exclusivement en des cellules et/ou des tissus humains ou animaux non viables, qui ne comprennent pas de cellule ou tissu viable et dont l’action principale n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, sont exclus de la présente définition; c) sont considérés comme «issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire» les cellules ou tissus qui répondent à au moins l’une des conditions suivantes: les cellules ou tissus ont été soumis à une manipulation substantielle, de façon à obtenir des caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés structurelles utiles à la régénération, à la réparation ou au remplacement recherchés. Les manipulations énumérées à l’annexe I, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles, les cellules ou les tissus ne sont pas destinés à être utilisés pour la (les) même(s) fonction(s) essentielle(s) chez le receveur et chez le donneur; d) «médicament combiné de thérapie innovante»: un médicament de thérapie innovante qui satisfait aux conditions suivantes: il doit incorporer comme partie intégrante un ou plusieurs dispositifs médicaux au sens de l’article 1er, paragraphe 2, point a), de la directive 93/42/CEE, ou bien un ou plusieurs dispositifs médicaux implantables actifs au sens de l’article 1er, paragraphe 2, point c), de la directive 90/385/CEE, et sa partie cellulaire ou tissulaire doit contenir des cellules ou des tissus viables, ou sa partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus non viables doit être susceptible d’avoir sur le corps humain une action qui peut être considérée comme essentielle par rapport à celle des dispositifs précités.

2 Quand un produit contient des cellules ou tissus viables, l’action pharmacologique, immunologique ou métabolique de ces cellules ou tissus doit être considérée comme le mode d’action principal du produit.

3 Un médicament de thérapie innovante contenant à la fois des cellules ou tissus autologues (provenant du patient lui-même) et des cellules ou tissus allogéniques (provenant d’un autre être humain) est considéré comme étant à usage allogénique.

4 Un produit qui peut répondre à la fois à la définition de «produit issu de l’ingénierie tissulaire» et à celle de «médicament de thérapie cellulaire somatique» est considéré comme un produit issu de l’ingénierie tissulaire.

5 Un produit susceptible de relever de la définition: de «médicament de thérapie cellulaire somatique» ou de «produit issu de l’ingénierie tissulaire», et de «médicament de thérapie génique», est considéré comme médicament de thérapie génique.

Lorsqu’un médicament de thérapie innovante contient des cellules ou tissus humains, le don, l’obtention et le contrôle de ces cellules ou tissus sont effectués conformément à la directive 2004/23/CE.

1 Les règles établies à l’article 6, paragraphe 7, ainsi qu’à l’article 9, paragraphes 4 et 6, de la directive 2001/20/CE en ce qui concerne les médicaments de thérapie génique et de thérapie cellulaire somatique s’appliquent aux produits issus de l’ingénierie tissulaire.

2 Après avoir consulté l’Agence, la Commission formule des lignes directrices détaillées relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne spécifiquement les médicaments de thérapie innovante.

Après avoir consulté l’Agence, la Commission formule des lignes directrices en conformité avec les principes des bonnes pratiques de fabrication et concernant spécifiquement les médicaments de thérapie innovante.

1 Tout dispositif médical faisant partie d’un médicament combiné de thérapie innovante répond aux exigences essentielles énoncées à l’annexe I de la directive 93/42/CEE.

2 Tout dispositif médical implantable actif faisant partie d’un médicament combiné de thérapie innovante répond aux exigences essentielles énoncées à l’annexe I de la directive 90/385/CEE.

Outre les exigences figurant à l’article 6, paragraphe 1, du règlement (CE) no 726/2004, les demandes d’autorisation concernant un médicament de thérapie innovante contenant des dispositifs médicaux, des biomatériaux, des supports ou des matrices incluent une description des caractéristiques physiques et du fonctionnement dudit produit, ainsi qu’une description de ses méthodes de conception, conformément à l’annexe I de la directive 2001/83/CE.

1 Le comité des médicaments à usage humain consulte le comité des thérapies innovantes sur toute évaluation scientifique des médicaments de thérapie innovante nécessaire à la formulation des avis scientifiques visés à l’article 5, paragraphes 2 et 3, du règlement (CE) no 726/2004. Le comité des thérapies innovantes est également consulté en cas de réexamen d’un avis conformément à l’article 9, paragraphe 2, du règlement (CE) no 726/2004.

2 Lorsqu’il prépare un projet d’avis soumis à l’approbation finale du comité des médicaments à usage humain, le comité des thérapies innovantes s’emploie à parvenir à un consensus scientifique. Si un tel consensus n’est pas possible, le comité des thérapies innovantes adopte la position de la majorité de ses membres. Le projet d’avis mentionne les opinions divergentes et les raisons qui les motivent.

3 Le projet d’avis formulé par le comité des thérapies innovantes au titre du paragraphe 1 est transmis en temps utile au président du comité des médicaments à usage humain, de sorte que le délai fixé à l’article 6, paragraphe 3, ou à l’article 9, paragraphe 2, du règlement (CE) no 726/2004 puisse être respecté.

4 Lorsque l’avis scientifique concernant un médicament de thérapie innovante formulé par le comité des médicaments à usage humain en vertu de l’article 5, paragraphes 2 et 3, du règlement (CE) no 726/2004 n’est pas conforme au projet d’avis du comité des thérapies innovantes, le comité des médicaments à usage humain annexe à son avis une explication circonstanciée des raisons scientifiques ayant motivé les différences.

5 L’Agence établit des procédures spécifiques pour l’application des paragraphes 1 à 4.

1 Dans le cas d’un médicament combiné de thérapie innovante, l’ensemble du produit fait l’objet d’une évaluation finale par l’Agence.

2 La demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament combiné de thérapie innovante inclut les éléments prouvant la conformité avec les exigences essentielles visées à l’article 6.

3 La demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament combiné de thérapie innovante inclut, lorsqu’ils sont disponibles, les résultats de l’évaluation par un organisme notifié conformément à la directive 93/42/CEE ou à la directive 90/385/CEE de la partie du dispositif médical ou de la partie du dispositif médical implantable actif. L’Agence reconnaît les résultats obtenus à cette occasion dans son évaluation du médicament concerné. L’Agence peut demander à l’organisme notifié de lui transmettre toute information relative aux résultats de l’évaluation qu’il a réalisée. L’organisme notifié communique ces informations dans un délai d’un mois. Si la demande n’inclut pas les résultats de l’évaluation, l’Agence peut demander un avis sur la conformité du dispositif médical avec les exigences de l’annexe I de la directive 93/42/CEE ou de l’annexe 1 de la directive 90/385/CEE à un organisme notifié identifié avec le concours du demandeur, à moins que le comité des thérapies innovantes, conseillé par ses experts en dispositifs médicaux, ne décide qu’il n’est pas nécessaire de faire intervenir un organisme notifié.

Par dérogation à l’article 11 de la directive 2001/83/CE, le résumé des caractéristiques du produit, dans le cas des médicaments de thérapie innovante, contient les informations énumérées à l’annexe II du présent règlement, dans l’ordre indiqué.

Par dérogation à l’article 54 et à l’article 55, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE, les indications énumérées à l’annexe III du présent règlement figurent sur l’emballage extérieur des médicaments de thérapie innovante ou, à défaut d’emballage extérieur, sur le conditionnement primaire.

Outre les indications prévues à l’article 55, paragraphes 2 et 3, de la directive 2001/83/CE, les indications suivantes figurent sur le conditionnement primaire des médicaments de thérapie innovante: a) les codes uniques du don et du produit visés à l’article 8, paragraphe 2, de la directive 2004/23/CE; b) dans le cas des médicaments de thérapie innovante à usage autologue, l’identifiant unique du patient et la mention «Usage autologue uniquement».

1 Par dérogation à l’article 59, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE, la notice d’un médicament de thérapie innovante est rédigée conformément au résumé des caractéristiques du produit et inclut les informations énumérées à l’annexe IV du présent règlement, dans l’ordre indiqué.

2 La notice reflète les résultats de la consultation de groupes cibles de patients, de sorte que sa lisibilité, sa clarté et sa facilité d’utilisation soient assurées.

1 Outre les exigences de pharmacovigilance instaurées par les articles 21 à 29 du règlement (CE) no 726/2004, le demandeur précise, dans sa demande d’autorisation de mise sur le marché, les mesures envisagées pour assurer le suivi de l’efficacité et des effets indésirables des médicaments de thérapie innovante.

2 Lorsqu’il existe un motif de préoccupation particulier, la Commission, sur avis de l’Agence, exige au titre de l’autorisation de mise sur le marché la mise en place d’un système de gestion des risques ayant pour but de déceler, caractériser, prévenir ou réduire au minimum les risques liés aux médicaments de thérapie innovante, ainsi que l’évaluation de l’efficacité de ce système, ou la réalisation par le titulaire de l’autorisation après la mise sur le marché d’études spécifiques qui seront soumises à l’Agence pour évaluation. En outre, l’Agence peut demander la présentation de rapports additionnels évaluant l’efficacité de tout système de gestion des risques et les résultats de toute étude qui aurait été réalisée. L’évaluation de l’efficacité des éventuels systèmes de gestion des risques et les résultats des études effectuées sont inclus dans les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité, visés à l’article 24, paragraphe 3, du règlement (CE) no 726/2004.

3 L’Agence informe immédiatement la Commission si elle constate que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne s’est pas conformé aux exigences visées au paragraphe 2.

4 L’Agence établit des lignes directrices détaillées concernant la mise en œuvre des paragraphes 1, 2 et 3.

5 Si des incidents ou effets indésirables graves surviennent relativement à un médicament combiné de thérapie innovante, l’Agence en informe les autorités compétentes nationales concernées qui sont chargées de la mise en œuvre des directives 90/385/CEE, 93/42/CEE et 2004/23/CE.

1 Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché concernant un médicament de thérapie innovante établit et tient à jour un système assurant la traçabilité du médicament concerné ainsi que de ses matières de départ et de ses matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les éventuels tissus ou cellules, depuis leur origine jusqu’à l’hôpital, l’institution ou le cabinet de consultation où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.

2 L’hôpital, l’institution ou le cabinet de consultation où est utilisé le médicament de thérapie innovante établissent et tiennent à jour un système permettant la traçabilité du patient et du produit. Ce système comporte suffisamment de détails pour que l’on puisse relier chaque produit au patient qui l’a reçu et inversement.

3 Lorsqu’un médicament de thérapie innovante contient des cellules ou tissus humains, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que l’hôpital, l’institution ou le cabinet de consultation où le médicament est utilisé s’assurent que les systèmes de traçabilité établis conformément aux paragraphes 1 et 2 du présent article complètent et respectent les exigences énoncées aux articles 8 et 14 de la directive 2004/23/CE pour ce qui est des cellules et tissus humains autres que les cellules sanguines, et aux articles 14 et 24 de la directive 2002/98/CE pour ce qui est des cellules sanguines humaines.

4 Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché conserve les données visées au paragraphe 1 pendant au moins trente ans après la date de péremption du produit, ou plus longtemps si la Commission en fait une condition de l’autorisation de mise sur le marché.

5 En cas de faillite ou de liquidation du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, lorsque celle-ci n’est pas transférée à une autre entité juridique, les données visées au paragraphe 1 sont transmises à l’Agence.

6 Si l’autorisation de mise sur le marché est suspendue, révoquée ou retirée, le titulaire reste soumis aux obligations énoncées aux paragraphes 1, 3 et 4.

7 La Commission établit des lignes directrices détaillées concernant la mise en œuvre des paragraphes 1 à 6, en particulier en ce qui concerne le type et la quantité de données visées au paragraphe 1.

1 Le demandeur ou le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché peut solliciter l’avis de l’Agence sur la conception et la mise en œuvre de la pharmacovigilance et du système de gestion des risques visé à l’article 14.

2 Par dérogation à l’article 8, paragraphe 1, du règlement (CE) no 297/95 du Conseil du 10 février 1995 concernant les redevances dues à l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments , une réduction de 90 % pour les petites et moyennes entreprises et de 65 % pour les autres demandeurs s’applique à la redevance due à l’Agence pour tout avis scientifique donné dans le cas des médicaments de thérapie innovante, en vertu du paragraphe 1 du présent article et de l’article 57, paragraphe 1, point n), du règlement (CE) no 726/2004.

1 Tout demandeur ayant mis au point un produit à base de gènes, de cellules ou de tissus peut demander à l’Agence de formuler une recommandation scientifique visant à déterminer si le produit concerné répond, d’un point de vue scientifique, à la définition de médicament de thérapie innovante. L’Agence formule cette recommandation après avoir consulté la Commission et dans un délai de soixante jours à compter de la réception de la demande.

2 L’Agence publie le résumé des recommandations émises conformément au paragraphe 1, après suppression de toutes les informations confidentielles de nature commerciale.

Les petites et moyennes entreprises qui mettent au point un médicament de thérapie innovante peuvent soumettre à l’Agence toutes les données pertinentes sur la qualité et, lorsqu’elles sont disponibles, les données non cliniques requises au titre des modules 3 et 4 de l’annexe I de la directive 2001/83/CE, en vue d’une évaluation scientifique et d’une certification. La Commission établit des dispositions relatives à l’évaluation et à la certification de ces données, conformément à la procédure de réglementation visée à l’article 26, paragraphe 2.

1 Par dérogation au règlement (CE) no 297/95, la redevance relative à l’autorisation de mise sur le marché est réduite de 50 % si le demandeur est un hôpital ou une petite ou moyenne entreprise et peut prouver que le médicament de thérapie innovante concerné présente, au sein de la Communauté, un intérêt particulier pour la santé publique.

2 Les dispositions du paragraphe 1 sont également applicables aux redevances relatives aux activités menées par l’Agence au cours de la première année suivant l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché du médicament de thérapie innovante.

3 Les paragraphes 1 et 2 sont applicables pendant la période transitoire fixée à l’article 29.

1 Un comité des thérapies innovantes est institué au sein de l’Agence.

2 Sous réserve des dispositions du présent règlement, le règlement (CE) no 726/2004 s’applique au comité des thérapies innovantes.

3 Le directeur exécutif de l’Agence assure une coordination appropriée entre le comité des thérapies innovantes et les autres comités de l’Agence, notamment le comité des médicaments à usage humain, le comité des médicaments orphelins, leurs groupes de travail et tout autre groupe scientifique consultatif.

1 Le comité des thérapies innovantes est composé comme suit: a) cinq membres ou membres cooptés du comité des médicaments à usage humain, issus de cinq États membres, ainsi que leurs suppléants qui sont soit proposés par leur État membre respectif, soit, pour les membres cooptés du comité des médicaments à usage humain, sélectionnés par ce dernier sur le conseil du membre coopté correspondant. Ces cinq membres et leurs suppléants sont nommés par le comité des médicaments à usage humain; b) un membre et un suppléant nommés par chaque État membre dont l’autorité compétente nationale n’est pas représentée parmi les membres et les suppléants nommés par le comité des médicaments à usage humain; c) deux membres et deux suppléants nommés par la Commission, sur la base d’un appel public de manifestations d’intérêt et après consultation du Parlement européen, pour représenter les cliniciens; d) deux membres et deux suppléants nommés par la Commission, sur la base d’un appel public de manifestations d’intérêt et après consultation du Parlement européen, pour représenter les associations de patients. Les suppléants représentent les membres et votent pour ces derniers en leur absence.

2 Tous les membres du comité des thérapies innovantes sont choisis pour leurs qualifications scientifiques ou pour leur expérience en matière de médicaments de thérapie innovante. Aux fins du paragraphe 1, point b), les États membres coopèrent, sous la coordination du directeur exécutif de l’Agence, afin de faire en sorte que la composition finale du comité des thérapies innovantes assure une couverture appropriée et équilibrée des domaines scientifiques en rapport avec celles-ci, y compris les dispositifs médicaux, l’ingénierie tissulaire, la thérapie génique, la thérapie cellulaire, la biotechnologie, la chirurgie, la pharmacovigilance, la gestion des risques et l’éthique. Au moins deux membres et deux suppléants du comité des thérapies innovantes doivent avoir des compétences scientifiques dans le domaine des dispositifs médicaux.

3 Les membres du comité des thérapies innovantes sont nommés pour une période de trois ans renouvelable. Ils peuvent être accompagnés d’experts lors des réunions du comité.

4 Le comité des thérapies innovantes élit parmi ses membres un président, pour un mandat de trois ans, renouvelable une fois.

5 Le nom et les qualifications scientifiques de tous les membres sont rendus publics par l’Agence, en particulier sur son site internet.

En sus des exigences visées à l’article 63 du règlement (CE) no 726/2004, les membres et les suppléants du comité des thérapies innovantes ne peuvent avoir d’intérêt financier ou autre dans le secteur de la biotechnologie et des dispositifs médicaux qui serait de nature à compromettre leur impartialité. Tout intérêt indirect susceptible d’avoir un lien avec ces secteurs est déclaré dans le registre visé à l’article 63, paragraphe 2, du règlement (CE) no 726/2004.

Le comité des thérapies innovantes exerce les tâches suivantes: a) formuler un projet d’avis sur la qualité, la sécurité et l’efficacité d’un médicament de thérapie innovante soumis à l’approbation finale du comité des médicaments à usage humain et conseiller celui-ci sur toute donnée obtenue lors de la mise au point d’un tel médicament; b) donner un avis, conformément à l’article 17, sur le point de savoir si un produit relève de la définition du médicament de thérapie innovante; c) conseiller le comité des médicaments à usage humain, à sa demande, sur tout médicament pour lequel l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité pourrait nécessiter une expertise dans l’un des domaines scientifiques visés à l’article 21, paragraphe 2; d) formuler un avis sur toute question liée aux médicaments de thérapie innovante, à la demande du directeur exécutif de l’Agence ou de la Commission; e) prêter son assistance scientifique lors de l’élaboration de tout document concernant la réalisation des objectifs du présent règlement; f) fournir, à la demande de la Commission, une expertise et des conseils scientifiques pour toute initiative communautaire liée à la mise au point de thérapies et de médicaments innovants nécessitant une expertise dans l’un des domaines scientifiques visés à l’article 21, paragraphe 2; g) contribuer aux procédures d’avis scientifique visées à l’article 16 du présent règlement et à l’article 57, paragraphe 1, point n), du règlement (CE) no 726/2004.

La Commission modifie les annexes I à IV, après avoir consulté l’Agence et conformément à la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 26, paragraphe 3, afin de les adapter à l’évolution de la science et de la technique.

Au plus tard le 30 décembre 2012, la Commission publie un rapport général sur l’application du présent règlement qui inclut des informations complètes sur les différents types de médicaments de thérapie innovante autorisés conformément au présent règlement. Dans ce rapport, la Commission examine l’impact du progrès technique sur l’application du présent règlement. Elle réexamine également le champ d’application du présent règlement et, en particulier, le cadre réglementaire des médicaments combinés de thérapie innovante.

1 La Commission est assistée par le comité permanent des médicaments à usage humain institué par l’article 121, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE.

2 Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les articles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE s’appliquent, dans le respect des dispositions de l’article 8 de celle-ci. La période prévue à l’article 5, paragraphe 6, de la décision 1999/468/CE est fixée à trois mois.

3 Lorsqu’il est fait référence au présent paragraphe, l’article 5 bis, paragraphes 1 à 4, et l’article 7 de la décision 1999/468/CE s’appliquent, dans le respect des dispositions de l’article 8 de celle-ci.

Le règlement (CE) no 726/2004 est modifié comme suit: 1) À l’article 13, paragraphe 1, premier alinéa, la première phrase est remplacée par le texte suivant: «Sans préjudice de l’article 4, paragraphes 4 et 5, de la directive 2001/83/CE, une autorisation de mise sur le marché délivrée conformément au présent règlement est valable dans l’ensemble de la Communauté.» 2) L’article 56 est modifié comme suit: a) au paragraphe 1, le point suivant est inséré: «d bis) du comité des thérapies innovantes;»; b) au paragraphe 2, premier alinéa, première phrase, les termes «paragraphe 1, points a) à d)» sont remplacés par les termes «paragraphe 1, points a) à d bis)». 3) L’annexe est modifiée comme suit: a) le point suivant est inséré: «1 bis. Médicaments de thérapie innovante, tels que définis à l’article 2 du règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante . b) au point 3, le deuxième alinéa est remplacé par le texte suivant: «Après le 20 mai 2008, la Commission, après avoir consulté l'Agence, peut présenter toute proposition appropriée pour modifier ce point, et le Parlement européen et le Conseil statuent sur ce point conformément au traité.»

«5 La présente directive et tous les règlements visés par celle-ci n’affectent pas l’application des législations nationales interdisant ou limitant l’utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales, ou la vente, la distribution ou l’utilisation de médicaments contenant de telles cellules, consistant dans de telles cellules ou issus de celles-ci pour des motifs non prévus par la législation communautaire susmentionnée. Les États membres sont tenus de communiquer à la Commission les législations nationales concernées. La Commission met ces informations à la disposition du public dans un registre.»

1 Les médicaments de thérapie innovante autres que les produits issus de l’ingénierie tissulaire légalement sur le marché de la Communauté en vertu de la législation nationale ou communautaire le 30 décembre 2008 se conforment aux dispositions de celui-ci au plus tard le 30 décembre 2011.

2 Les produits issus de l’ingénierie tissulaire qui étaient légalement sur le marché de la Communauté en vertu de la législation nationale ou communautaire le 30 décembre 2008 doivent se conformer aux dispositions du présent règlement au plus tard le 30 décembre 2012.

3 Par dérogation à l’article 3, paragraphe 1, du règlement (CE) no 297/95, aucune redevance n’est due à l’Agence au titre des demandes d’autorisation des médicaments de thérapie innovante mentionnés aux paragraphes 1 et 2 du présent article.

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne. Il est applicable à partir du 30 décembre 2008.