Durchführungsverordnung (EU) 2025/2091 der Kommission vom 17. Oktober 2025 zur Festlegung einer guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel gemäß der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates

1 Mit dieser Verordnung werden die Anforderungen der guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel festgelegt.

2 Bei der Herstellung steriler Tierarzneimittel und der aseptischen Herstellung sind die in Anhang I festgelegten zusätzlichen Anforderungen einzuhalten.

3 Bei der Herstellung biologischer und immunologischer Tierarzneimittel sind die in Anhang II festgelegten zusätzlichen Anforderungen einzuhalten. Diese Verordnung gilt jedoch nicht für inaktivierte immunologische Tierarzneimittel, die aus pathogenen Organismen und Antigenen, die ihrerseits aus einem oder mehreren, zu einer epidemiologischen Einheit gehörenden Tier oder Tieren isoliert werden, hergestellt und für die Behandlung dieses Tieres oder von Tieren in derselben epidemiologischen Einheit oder für die Behandlung eines oder mehrerer Tiere einer Einheit mit einer gesicherten epidemiologischen Verbindung angewendet werden.

4 Anhang III enthält zusätzliche Anforderungen und spezifische Anpassungen der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen für folgende Tierarzneimittel: a) pflanzliche Tierarzneimittel; b) zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln bestimmte Tierarzneimittel; c) Tierarzneimittel gegen Ektoparasiten zur äußeren Anwendung; d) Liquida, Cremes und Salben; e) medizinische Gase; f) unter Druck stehende dosierbare Aerosol-Tierarzneimittel zur Inhalation.

5 Während durch die Einhaltung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen die Befolgung der guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel nachgewiesen wird, dürfen gegenüber den in dieser Verordnung vorgesehenen Anforderungen alternative Ansätze verfolgt werden, sofern hinreichend begründet wird, dass der alternative Ansatz ebenso zielführend ist und dass die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des betreffenden Tierarzneimittels und die Erfüllung der Zulassungsbedingungen gewährleistet sind.

Für die Zwecke dieser Verordnung bezeichnet der Ausdruck 1. „pharmazeutisches Qualitätssystem“ die Gesamtheit aller Maßnahmen, die im Rahmen des Herstellungsprozesses umgesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel die für die vorgesehene Verwendung erforderliche Qualität aufweisen; 2. „Qualitätsrisikomanagement“ einen systematischen, sowohl proaktiv als auch retrospektiv angewandten Prozess für die Bewertung, Kontrolle, Mitteilung und Überprüfung der Risiken in Bezug auf die Qualität des Tierarzneimittels über den gesamten Lebenszyklus des Produkts hinweg; 3. „Herstellungsstätte“ einen Standort, an dem eine der Tätigkeiten erfolgt, für die nach Artikel 88 Absatz 1 der Verordnung (EU) 2019/6 eine Herstellungserlaubnis benötigt wird; 4. „Charge“ eine bestimmte Menge von Materialien oder eines Produkts, die denselben Prozessen unterzogen wird, sodass man von ihrer Homogenität ausgehen kann. Im Zusammenhang mit der Kontrolle des Fertigprodukts bedeutet eine Charge eines Tierarzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform, die aus derselben Masse an Ausgangsmaterial stammen und einer einzigen Serie von Herstellungsvorgängen oder einem einzigen Sterilisierungsvorgang unterworfen wurden oder — im Falle eines kontinuierlichen Produktionsprozesses — die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten. Bei kontinuierlicher Herstellung entspricht eine Charge einem definierten Bruchteil der Produktion, der durch seine beabsichtigte Homogenität gekennzeichnet ist; 5. „Bulkprodukt“ jedes Produkt, das alle Verarbeitungsstufen außer der endgültigen Verpackung durchlaufen hat; 6. „Zwischenprodukt“ ein teilweise verarbeitetes Material, das noch weitere Herstellungsschritte durchlaufen muss, bevor es zum Bulkprodukt wird; 7. „Fertigprodukt“ ein Tierarzneimittel, das alle Produktionsstufen einschließlich der Verpackung in sein Endbehältnis durchlaufen hat; 8. „Verpackung“ alle Arbeitsgänge, einschließlich Abfüllen (ausgenommen Sterilabfüllen) und Kennzeichnen, die ein Bulkprodukt durchlaufen muss, damit aus ihm ein Fertigprodukt wird; 9. „Verpackungsmaterial“ das Material, das in der Verpackung eines Tierarzneimittels, mit Ausnahme äußerer Umhüllungen, für den Transport oder Versand verwendet wird. Verpackungsmaterial kann sich auf Primärverpackungen oder äußere Umhüllungen beziehen; 10. „Inprozesskontrollen“ die während der Produktion vorgenommenen Überprüfungen zur Überwachung und erforderlichenfalls Anpassung des Prozesses, um sicherzustellen, dass das Produkt den vorgeschriebenen Spezifikationen entspricht. Umgebungsüberwachung und Ausrüstungskontrollen sind Teil der Inprozesskontrollen; 11. „Qualifizierung“ den Prozess, mit dessen Hilfe nachgewiesen wird, dass Einrichtungen, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Betriebsmittel, Systeme oder Materialien für die beabsichtigte Aufgabe geeignet sind und zu den erwarteten Ergebnissen führen; 12. „Validierung“ den Prozess, mit dessen Hilfe nachgewiesen wird, dass eine Methode oder ein Prozess für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet ist; 13. „Referenzprobe“ eine Probe einer Charge von bei der Herstellung eines Tierarzneimittels oder Fertigprodukts eingesetzten Materialien, die zum Zweck der Analyse aufbewahrt wird, sollte die Notwendigkeit hierfür während der Haltbarkeitsdauer der betreffenden Charge eintreten; 14. „Rückstellmuster“ eine Probe einer vollständig verpackten Einheit aus einer Fertigproduktcharge, die für Identifizierungszwecke gelagert wird; 15. „Aufarbeitung“ die Behandlung einer Charge oder eines Teils einer Charge eines qualitativ nicht annehmbaren Produkts aus einer bestimmten Produktionsstufe dergestalt, dass es durch ein oder mehrere zusätzliche Arbeitsgänge qualitativ annehmbar gemacht werden kann; 16. „Bereich“ eine räumliche Einheit. Als einzelner Bereich wird eine bestimmte Reihe von Räumen in einem Gebäude betrachtet, die mit der Herstellung eines oder mehrerer Produkte in Verbindung stehen und über eine gemeinsame Belüftungsanlage verfügen; 17. „Reinraumbereich“ einen Bereich, der so ausgelegt ist, instand gehalten und kontrolliert wird, dass eine partikuläre und mikrobiologische Kontamination verhindert wird; 18. „Containment-Bereich“ einen Bereich, der so ausgelegt ist (einschließlich Belüftung und Luftfilterung), instand gehalten und kontrolliert wird, dass die Kontamination der äußeren Umgebung durch biologische oder andere Agenzien verhindert wird; 19. „abgetrennter Bereich“ einen Bereich innerhalb einer Herstellungsstätte, der über eine separate Lagerung, einen abgesonderten Produktionsbereich mit separatem HVAC-System (Heizung, Lüftung und Klimatisierung), fest zugeordnete Ausrüstung, die nur für die Produktion eines Produkttyps mit einem spezifischen Risikoprofil bestimmt ist, verfügt, und bei dem die Bewegungsfreiheit von Personal und Ausrüstung eingeschränkt ist; 20. „Schleuse“ eine geschlossene räumliche Einheit mit gegenseitig verriegelten Türen, die so konstruiert ist, dass die Luftdruckkontrolle zwischen angrenzenden Räumen (im Allgemeinen mit unterschiedlichen Luftreinheitsstandards) aufrechterhalten wird. Mit einer Schleuse soll der Eintritt einer Kontamination durch Partikel oder Mikroorganismen aus einem weniger streng kontrollierten Bereich verhindert werden. Eine Materialdurchreiche entspricht einer „Schleuse“, ist aber typischerweise kleiner; 21. „geschlossenes System“ ein System, das dazu konzipiert ist und betrieben wird, eine Exposition des Produkts oder Materials gegenüber der Raumumgebung zu vermeiden. Materialien können in ein geschlossenes System eingebracht werden, das Hinzufügen muss jedoch so geschehen, dass die Exposition des Produkts gegenüber der Raumumgebung vermieden wird (z. B. mittels steriler Anschlüsse oder Fusionssysteme). Es kann nötig sein, ein geschlossenes System zu öffnen (z. B. um einen Filter zu installieren oder eine Verbindung herzustellen), es wird jedoch durch einen Sanitisierungs- oder Sterilisationsschritt vor der Verwendung für den Prozess in den geschlossenen Zustand zurückversetzt; 22. „Kreuzkontamination“ die Kontamination eines Materials oder eines Produkts mit einem anderen Material oder Produkt; 23. „Isolator“ ein Gehäuse, dessen Inneres einer wiederholten Bio-Dekontamination unterzogen werden kann und das eine innere Arbeitszone mit Bedingungen der Klasse A aufweist und verlässlich und kontinuierlich für die Isolation des Innenraums gegenüber der äußeren Umgebung (z. B. umgebende Reinraumluft und Personal) sorgt. Es gibt zwei Hauptarten von Isolatoren: a) geschlossene Isolator-Systeme, die eine externe Kontamination des Isolator-Inneren ausschließen, indem Material durch aseptische Verbindung mit einer Hilfsausrüstung anstelle der Verwendung von Öffnungen zur Umgebung hin eingebracht wird. Geschlossene Systeme bleiben während sämtlicher Arbeitsgänge versiegelt; b) offene Isolator-Systeme, die so ausgelegt sind, dass sie den kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen Eintritt oder Austritt von Materialien während der Arbeitsgänge durch eine oder mehrere Öffnungen zulassen. Die Öffnungen sind so konstruiert, dass sie (z. B. durch ständigen Überdruck) das Eindringen externer Kontaminanten in den Isolator verhindern; 24. „Kampagnenherstellung“ die nacheinander erfolgende Herstellung einer Reihe von Chargen desselben Produkts innerhalb eines bestimmten Zeitraums mit nachfolgender strikter Einhaltung zuvor festgelegter Kontrollmaßnahmen vor der Umstellung auf ein anderes Produkt. Bei der Kampagnenherstellung kann dieselbe Ausrüstung für unterschiedliche Produkte verwendet werden, sofern geeignete Kontrollmaßnahmen angewandt werden; 25. „aseptische Verarbeitung/Herstellung“ Verarbeitungs- bzw. Herstellungstätigkeiten, die unter Bedingungen erfolgen, welche eine Kontamination verhindern; 26. „Quarantäne“ die — physisch oder mit anderen wirksamen Mitteln herbeigeführte — Isolierung von Materialien, Zwischen-, Bulk- oder Fertigprodukten, bis eine Entscheidung über ihre Freigabe oder Zurückweisung getroffen wird; 27. „Bilanzierung“ den Vergleich zwischen der theoretisch und der tatsächlich produzierten oder verwendeten Menge des Produkts oder von Materialien unter angemessener Berücksichtigung der normalen Schwankungen; 28. „Bracketing“ einen Ansatz, bei dem nur die Extreme bestimmter vorgegebener Faktoren geprüft oder validiert werden. Bei diesem Konzept wird davon ausgegangen, dass die Zwischenstufen durch die Prüfung bzw. Validierung der Extreme mitberücksichtigt werden; 29. „Matrixing“ einen Ansatz, bei dem eine Teilmenge aus der Gesamtzahl möglicher Proben zu einem festgelegten Zeitpunkt auf alle Kombinationen von Faktoren getestet und zu einem späteren Zeitpunkt eine andere Proben-Teilmenge auf alle Kombinationen von Faktoren getestet wird. Es wird davon ausgegangen, dass die Ergebnisse aus jeder Proben-Teilmenge zu einem bestimmten Zeitpunkt für alle Proben repräsentativ sind; 30. „abgezeichnet“ die Abzeichnung durch die Person, die eine bestimmte Maßnahme oder eine bestimmte Überprüfung durchgeführt hat. Dabei kann es sich um Initialen, eine vollständige handschriftliche Unterschrift, ein persönliches Siegel oder eine fortgeschrittene elektronische Signatur im Sinne von Artikel 3 Absatz 11 der Verordnung (EU) Nr. 910/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates handeln.

1 Der Zulassungsinhaber hat sicherzustellen, dass die dem Hersteller übermittelten Spezifikationen und Anweisungen den Zulassungsbedingungen entsprechen. Änderungen an den Spezifikationen oder Anweisungen, die zur Befolgung einer Änderung der Zulassungsbedingungen erforderlich sind, sind dem Hersteller unverzüglich mitzuteilen.

2 Der Zulassungsinhaber hat dem Hersteller jede für den Herstellungsprozess relevante Information sowie jede relevante Information, die Einfluss auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels haben kann, zügig mitzuteilen. Der Hersteller hat seinerseits den Zulassungsinhaber über alle Informationen in Kenntnis zu setzen, die im Zusammenhang mit den Herstellungstätigkeiten gesammelt werden und für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels relevant sind.

3 Handelt es sich beim Zulassungsinhaber um einen anderen Rechtsträger als den Hersteller, dann hat der Zulassungsinhaber die Ergebnisse der in Artikel 6 angeführten Produktqualitätsüberprüfung zu evaluieren und zu bewerten, ob geeignete Maßnahmen zu ergreifen sind.

4 Die wechselseitigen Pflichten zwischen Zulassungsinhaber und Hersteller sind schriftlich festzulegen.

1 Hersteller müssen über ein umfassendes pharmazeutisches Qualitätssystem verfügen, das dafür konzipiert ist, die Qualität der Tierarzneimittel zu gewährleisten.

2 Die Befolgung der guten Herstellungspraxis und die Einhaltung der Zulassungsbedingungen sind wesentlicher Bestandteil des pharmazeutischen Qualitätssystems.

1 Die Gestaltung des pharmazeutischen Qualitätssystems muss sich auf folgende Grundsätze für das Risikomanagement stützen: a) die Bewertung der Qualitätsrisiken beruht auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und Erfahrungen mit dem Prozess und wird letztlich mit dem Schutz der Anwender und der behandelten Tiere in Zusammenhang gebracht; b) Aufwand, Formalität und Dokumentation des Prozesses des Qualitätsrisikomanagements stehen in angemessenem Verhältnis zum Risiko.

2 Während einige Aspekte unternehmensweit gültig sein können, ist das pharmazeutische Qualitätssystem auf Standortebene zu entwickeln und umzusetzen.

3 Bei der Entwicklung des pharmazeutischen Qualitätssystems oder der Modifizierung eines bereits bestehenden solchen sind die Größe des Unternehmens und die Komplexität der einschlägigen Tätigkeiten zu berücksichtigen. Für die Gewährleistung der Wirksamkeit des pharmazeutischen Qualitätssystems ist letztlich die Geschäftsleitung verantwortlich, die zu diesem Zweck für die Zuweisung der erforderlichen Ressourcen zu sorgen hat.

4 Das pharmazeutische Qualitätssystem muss ordnungsgemäß dokumentiert und seine Wirksamkeit muss überwacht werden.

5 Mit dem pharmazeutischen Qualitätssystem wird sichergestellt, dass a) eine ausreichende Anzahl an Mitarbeitern mit den erforderlichen Qualifikationen und einer angemessenen Schulung vorhanden ist und dass die Zuständigkeiten einschließlich Führungsaufgaben eindeutig zugewiesen sind; b) die Räumlichkeiten und die Ausrüstung für die vorgesehene Verwendung geeignet sind und angemessen instand gehalten werden; c) ein geeignetes Dokumentationssystem vorhanden ist, das sicherstellt, dass angemessene Spezifikationen für Materialien festgelegt werden, die für die Herstellung von Tierarzneimitteln, Zwischenprodukten, Bulkprodukten und Fertigprodukten verwendet werden, und dass die Verfahren für die Produktion und die Qualitätskontrolle eindeutig definiert sind und entsprechend protokolliert werden; d) Vorkehrungen für die Auswahl und das Monitoring von Lieferanten getroffen werden; e) der Herstellungsprozess systematisch überprüft wird, um sicherzustellen, dass er durchgängig ein Produkt der erforderlichen Qualität gemäß den einschlägigen Spezifikationen und den Zulassungsbedingungen hervorbringt; f) geeignete Kontrollen der Zwischenprodukte sowie alle anderen Inprozesskontrollen und Validierungen durchgeführt werden; g) Tierarzneimittel weder verkauft noch ausgeliefert werden, ehe eine sachkundige Person bescheinigt hat, dass jede Produktionscharge gemäß den Anforderungen der Zulassung und unter Befolgung der guten Herstellungspraxis produziert und kontrolliert wurde; h) die Ergebnisse des Produkt- und Prozessmonitorings im Zusammenhang mit der Chargenfreigabe und bei der Untersuchung von Abweichungen berücksichtigt werden; i) Qualitätsmängel, Abweichungen und andere Probleme oder ungewöhnliche Vorkommnisse, die Einfluss auf die Qualität des Tierarzneimittels haben können, baldmöglichst ermittelt, die Ursachen untersucht und geeignete Abhilfe- und/oder Präventionsmaßnahmen ergriffen werden. Die Wirksamkeit derartiger Maßnahmen ist zu überwachen und zu bewerten; j) Vorkehrungen für die prospektive Beurteilung geplanter Änderungen und ihre Genehmigung vor der Einführung unter Berücksichtigung geltender rechtlicher Anforderungen sowie für die Bewertung durchgeführter Änderungen (Änderungskontrolle / Change Control) getroffen werden; k) Prozesse zur Sicherstellung eines angemessenen Umgangs mit ausgelagerten Tätigkeiten implementiert werden; l) Wissen über das Produkt und dessen Herstellung während der gesamten Lebensdauer des Tierarzneimittels und insbesondere im Zusammenhang mit der Verlagerung von Tätigkeiten und der Einführung von Änderungen beim Herstellungsprozesses oder den Kontrollverfahren ordnungsgemäß gehandhabt wird; m) ein Prozess der Selbstinspektion und/oder des Qualitäts-Audits zur regelmäßigen Bewertung der Wirksamkeit des pharmazeutischen Qualitätssystems vorhanden ist.

1 Für jedes Tierarzneimittel sind jährliche Produktqualitätsüberprüfungen unter Berücksichtigung zurückliegender Überprüfungen durchzuführen und zu dokumentieren, wobei zumindest Folgendes zu überprüfen ist: a) die im Herstellungsprozess verwendeten Materialien, insbesondere solche aus neuen Quellen; b) die Rückverfolgbarkeit der Lieferkette bei Wirkstoffen; c) kritische Inprozesskontrollen und Ergebnisse von Fertigproduktprüfungen; d) sämtliche Chargen, die einer oder mehreren festgelegten Spezifikationen nicht entsprechen, sowie die betreffende Untersuchung; e) erhebliche Abweichungen oder Nichtübereinstimmungen, die betreffenden Untersuchungen sowie die Wirksamkeit daraus resultierender Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen; f) am Herstellungsprozess oder den Prüfmethoden vorgenommene Änderungen; g) eingereichte, genehmigte oder abgelehnte Änderungen an den Zulassungsbedingungen, die die Qualität beeinflussen, sowie Verpflichtungen nach dem Inverkehrbringen, die die Qualität beeinflussen, einschließlich jener, die nur für den Export bestimmte Tierarzneimittel betreffen; h) die Ergebnisse des Stabilitätsüberwachungsprogramms und etwaige Verschlechterungstendenzen; i) qualitätsbezogene Rückgaben, Beanstandungen und Rückrufe sowie die seinerzeit durchgeführten Untersuchungen; j) die Angemessenheit jeglicher anderen Produkte, Prozesse oder Ausrüstung betreffenden früheren Abhilfemaßnahme; k) den Qualifizierungsstatus maßgeblicher Ausrüstung und Betriebsmittel wie Heizung, Lüftung und Klimatisierung, Wasser oder komprimierte Gase; l) sämtliche vertraglichen Vereinbarungen für ausgelagerte Tätigkeiten, um sicherzustellen, dass sie auf dem neuesten Stand sind.

2 Für die Durchführung und Evaluierung von Produktqualitätsüberprüfungen sind Verfahren festzulegen, und deren Wirksamkeit ist bei den Selbstinspektionen gemäß Artikel 7 zu überprüfen. Produktqualitätsüberprüfungen können nach Produktart (z. B. feste Darreichungsform, flüssige Darreichungsform, sterile Produkte) gruppiert werden, sofern dies wissenschaftlich begründet ist.

3 Die Ergebnisse der Produktqualitätsüberprüfung sind zu evaluieren und dahin gehend zu bewerten, ob Abhilfe- und/oder Präventionsmaßnahmen oder eine Revalidierung erforderlich sind. Bei Bedarf ist die Möglichkeit von Qualitätsverbesserungen in Betracht zu ziehen.

1 Es sind Selbstinspektionen durchzuführen, bei denen die Umsetzung der Vorkehrungen für Personal, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle und Chargenfreigabe sowie der Vorkehrungen für den Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und Rückrufen überwacht wird, um zu überprüfen, ob mit ihnen sichergestellt werden kann, dass die Tierarzneimittel die vorgeschriebenen Qualitätsstandards erfüllen und den Zulassungsbedingungen und der guten Herstellungspraxis entsprechen.

2 Selbstinspektion sind in vorgegebenen Zeitabständen von Personen durchzuführen, die nicht in die zu überprüfenden Tätigkeiten involviert sind.

3 Selbstinspektionen sind zu protokollieren. Die Berichte müssen die gemachten Beobachtungen und gegebenenfalls Vorschläge für Abhilfemaßnahmen enthalten. Die anschließend ergriffenen Maßnahmen sind ebenfalls zu protokollieren.

Der Betrieb des pharmazeutischen Qualitätssystems ist regelmäßig unter Einbeziehung der Geschäftsleitung zu überprüfen (Management Review), um Möglichkeiten für Verbesserungen an Tierarzneimitteln, am Herstellungsprozess und am System selbst zu ermitteln.

1 Jede Herstellungsstätte hat über Personal in ausreichender Anzahl und mit den erforderlichen Qualifikationen und der notwendigen praktischen Erfahrung für die vorgesehenen Arbeitsgänge zu verfügen. Die Zuständigkeiten der einzelnen Mitarbeiter müssen eindeutig festgelegt werden.

2 Personal in Schlüsselpositionen einschließlich der sachkundigen Person gemäß Artikel 97 der Verordnung (EU) 2019/6, des Produktionsleiters, des Leiters der Qualitätskontrolle und gegebenenfalls des Leiters der Qualitätssicherung oder des Leiters der Qualitätsabteilung ist von der Geschäftsleitung zu ernennen. Ihm sind ausreichende Ressourcen zur Erfüllung seiner Aufgaben zur Verfügung zu stellen.

3 Die Aufgaben von Mitarbeitern in Schlüsselpositionen sind in den Arbeitsplatzbeschreibungen genau festzulegen. Die hierarchischen Beziehungen sind in einem Organisationsschema zu beschreiben. Es darf keine Lücken oder ungerechtfertigten Überschneidungen geben. Der Produktionsleiter ist zuständig für die in Kapitel VI dargestellten Tätigkeiten sowie für die Schulung des Personals und die Qualifizierung und Instandhaltung der für die Produktion genutzten Räumlichkeiten und Ausrüstung. Der Leiter der Qualitätskontrolle ist zuständig für die in Kapitel VII dargestellten Arbeitsgänge zur Qualitätskontrolle und die Schulung des Personals.

4 Die Leiter der Produktion und der Qualitätskontrolle sind voneinander unabhängig. In Großbetrieben kann es notwendig sein, einige ihrer Aufgaben zu delegieren. Diese Übertragung von Aufgaben darf jedoch nicht die Übertragung von Verantwortung bedeuten. Außerdem darf je nach Größe und Organisationsstruktur des Unternehmens ein eigenständiger Leiter der Qualitätssicherung oder der Qualitätsabteilung ernannt werden. In diesem Fall dürfen sich der Produktionsleiter und der Leiter der Qualitätskontrolle ihre Zuständigkeiten mit dem Leiter der Qualitätssicherung oder dem Leiter der Qualitätsabteilung teilen.

5 Berater müssen über eine ausreichende Ausbildung, Schulung und Erfahrung für eine Beratung zu dem Thema verfügen, auf das sich ihr Auftrag bezieht. Die Qualifikationen der Berater und die von ihnen erbrachten Dienstleistungen sind zu protokollieren.

1 Das gesamte Personal ist eingangs und dann fortlaufend seinen jeweiligen Aufgaben entsprechend zu schulen. Personal, das aufgrund seiner Aufgaben Produktions- oder Lagerbereiche oder Kontrolllabore betritt, sowie anderes Personal, dessen Tätigkeit die Produktqualität beeinflussen kann, ist in Bezug auf das pharmazeutische Qualitätssystem und die gute Herstellungspraxis zu schulen. Personal, das in Bereichen tätig ist, in denen eine Kontaminationsgefahr besteht, wie Reinraumbereichen oder Bereichen, in denen hochaktive, toxische, infektiöse oder allergisierende Materialien gehandhabt werden, muss eine spezielle Schulung erhalten. Die Schulungen müssen auch die in Artikel 11 angeführten Hygieneprogramme umfassen.

2 Die praktische Wirksamkeit der Schulungen ist regelmäßig zu bewerten. Über die Schulungen ist Protokoll zu führen.

1 Es sind detaillierte Hygieneprogramme zu erstellen, die an die unterschiedlichen Erfordernisse in der Herstellungsstätte angepasst sind. Diese Programme müssen Vorschriften zur Gesundheit, über hygienisches Verhalten und über die Bekleidung des Personals enthalten. Besonderes Augenmerk muss dabei den für die Herstellung steriler und biologischer Präparate erforderlichen Hygienemaßnahmen gelten. Die Hygienevorschriften sind von allen Personen, welche die Produktions- und Kontrollbereiche betreten, strikt einzuhalten.

2 Für das Personal muss bei der Einstellung eine medizinische Untersuchung und anschließend eine Überwachung seines Gesundheitszustands entsprechend den Risiken, die sich aus den spezifischen Merkmalen des hergestellten Produkts und den Aufgaben des Personals ergeben, angeboten werden. Das Personal muss dazu angehalten werden, dem Hersteller Gesundheitsprobleme zu melden, die für die Produktqualität relevant sein können.

3 Soweit möglich darf keine Person, die an einer Infektionskrankheit leidet oder offene Wunden an freiliegenden Körperstellen hat, an der Herstellung von Tierarzneimitteln beteiligt sein.

4 Alle Personen, die die Herstellungsbereiche betreten, müssen den durchzuführenden Arbeitsgängen entsprechende Schutzkleidung tragen, die bei Bedarf zu wechseln ist. Die Kleidung und ihre Qualität müssen dem Prozess und der Reinheitsklasse des Arbeitsbereichs entsprechen. Sie ist so zu tragen, dass sie den Bearbeiter und das Produkt vor der Gefahr einer Kontamination schützt.

5 Der direkte Kontakt der Hände des Bearbeiters mit dem offenen Produkt sowie irgendeinem Ausrüstungsteil, das mit dem Produkt in Berührung kommt, ist zu vermeiden.

6 Essen, Trinken, Kaugummikauen oder Rauchen sowie die Aufbewahrung von Speisen, Getränken, Tabakerzeugnissen oder Medikamenten für den persönlichen Gebrauch sind im Produktions- und Lagerbereich untersagt. Unhygienisches Verhalten im Herstellungsbereich oder jedem anderen Bereich, in dem das Produkt beeinträchtigt werden könnte, ist ebenfalls untersagt.

7 Besucher oder ungeschultes Personal dürfen Produktions- oder Qualitätskontrollbereiche generell nicht betreten. Falls dies unumgänglich ist, sind Besucher und ungeschultes Personal vorab insbesondere über die persönliche Hygiene und die vorgeschriebene Schutzkleidung zu informieren und streng zu beaufsichtigen.

1 Die für die Herstellung oder Einführung von Tierarzneimitteln genutzten Räumlichkeiten müssen für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sein. Insbesondere sind die Räumlichkeiten so zu gestalten oder anzupassen, auszustatten, zu betreiben, zu reinigen und instand zu halten, dass die Möglichkeit einer Fremdkontamination, einer Kreuzkontamination sowie das Risiko von Fehlern und eines die Qualität des Produkts beeinträchtigenden Effekts möglichst minimiert wird.

2 Die Räumlichkeiten müssen so gestaltet und ausgestattet werden, dass sie den größtmöglichen Schutz vor dem Eindringen von Insekten oder anderen Tiere bieten. Es sind Maßnahmen gegen den Zutritt Unbefugter zu ergreifen.

3 Produktions-, Lager- und Qualitätskontrollbereiche dürfen von Personal, das dort nicht arbeitet, nicht als Durchgang benutzt werden.

1 Kreuzkontaminationen sind durch die passende Gestaltung und den geeigneten Betrieb der Räumlichkeiten zu verhindern. Die Maßnahmen zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen müssen im Verhältnis zu den Risiken stehen. Zur Bewertung und Bewältigung der Risiken sind die Grundsätze des Risikomanagements anzuwenden.

2 Abhängig vom Risiko und auf der Grundlage der Ergebnisse einer Qualitätsrisikomanagementbewertung kann es notwendig sein, Räumlichkeiten und Ausrüstung für Herstellungs- oder Verpackungsvorgänge einem bestimmten Produkt oder einer bestimmten Produktklasse fest zuzuordnen. Fest zugeordnete Räumlichkeiten sind dann erforderlich, wenn ein Risiko durch operative oder technische Maßnahmen nicht hinreichend bewältigt werden kann.

3 Die Räumlichkeiten sind so anzuordnen, dass die Produktion in Bereichen stattfindet, die in einer logischen Reihenfolge miteinander verbunden sind, welche der Abfolge der Arbeitsschritte und den erforderlichen Reinheitsklassen entspricht.

4 Die Anordnung der Arbeitsräume und Zwischenprodukt-Lagerflächen muss geeignet sein, das Risko von Verwechslungen zwischen verschiedenen Produkten oder deren Bestandteilen zu minimieren, Kreuzkontaminationen zu vermeiden und das Risiko des Auslassens oder der falschen Anwendung von Herstellungs- oder Kontrollschritten auf ein Mindestmaß zu beschränken.

5 Dort, wo die bei der Produktion eines Tierarzneimittels, eines Zwischenprodukts oder eines Bulkprodukts verwendeten Materialien der Umgebung ausgesetzt sind, haben die Innenflächen des Bereichs (Wände, Fußböden und Decken) glatt und frei von Rissen oder offenen Fugen zu sein, sie dürfen keine Partikel abgeben, und sie müssen leicht und wirksam zu reinigen und erforderlichenfalls zu desinfizieren sein.

6 Rohrleitungen, Beleuchtungskörper, Belüftungseinrichtungen und andere Versorgungsanlagen sind so zu konstruieren und zu platzieren, dass schwer zu reinigende Vertiefungen vermieden werden. Soweit möglich müssen sie für die Instandhaltung von außerhalb der Herstellungsbereiche zugänglich sein.

7 Abflüsse müssen ausreichend groß und mit Rückstauklappen versehen sein. Offene Rinnen sind, wo möglich, zu vermeiden, sie müssen jedoch dort, wo sie erforderlich sind, flach sein, um die Reinigung und Desinfektion zu erleichtern.

8 Die Produktionsbereiche sind wirksam durch Lüftungsanlagen (einschließlich Temperatur- und erforderlichenfalls Feuchtigkeitsregelung und Filtrierung) zu belüften, welche für die dort gehandhabten Produkte und ausgeführten Arbeitsgänge und die äußere Umgebung geeignet sind.

9 Wo Staubbildung auftritt, wie etwa bei Probenahme-, Wiege-, Misch- und Verarbeitungsvorgängen oder beim Verpacken von Trockenprodukten, sind spezifische Maßnahmen zu ergreifen, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden und die Reinigung zu erleichtern.

1 Qualitätskontrollbereiche müssen generell von Produktionsbereichen getrennt sein. Laboratorien für die Kontrolle von biologischen und mikrobiologischen Produkten sowie von Radioisotopen müssen ebenfalls voneinander getrennt sein. Inprozesskontrollen dürfen indessen im Produktionsbereich erfolgen, sofern von ihnen kein Risiko für das Produkt ausgeht.

2 Qualitätskontrollbereiche müssen den darin stattfindenden Arbeitsgängen gemäß gestaltet sein. Es muss ausreichend Platz vorhanden sein, um Vermischungen und Kreuzkontaminationen zu vermeiden. Für die Aufbewahrung von Proben und Protokollen muss ausreichender und geeigneter Raum vorhanden sein. Es können außerdem abgetrennte Räume erforderlich sein, um sensible Instrumente vor Vibration, elektrischen Interferenzen, Feuchtigkeit oder anderen Zuständen zu schützen, die ihre Leistung beeinträchtigen können.

3 In Qualitätskontrollbereichen, in denen gefährliche Stoffe wie biologische Proben gehandhabt werden, müssen besondere Schutzmaßnahmen getroffen werden.

1 Die Lagerbereiche müssen ausreichend groß für die ordnungsgemäße Lagerung der verschiedenen Kategorien von Materialien und Produkten sein, einschließlich unter Quarantäne stehenden sowie freigegebenen, zurückgewiesenen, zurückgesandten oder zurückgerufenen Produkten.

2 In Annahme- und Versandbereichen sind Materialien und Produkte vor der Witterung zu schützen. Die Empfangsbereiche müssen so gestaltet und ausgestattet sein, dass Behälter für eingehende Materialien vor der Lagerung erforderlichenfalls gereinigt werden können.

3 Materialien und Produkte, von denen spezifische Risiken ausgehen, sind in sicheren und geschützten Bereichen zu lagern.

4 Wo der Quarantänestatus durch Lagerung in getrennten Bereichen sichergestellt wird, müssen diese deutlich gekennzeichnet und muss der Zutritt auf befugtes Personal beschränkt werden. Jedes an die Stelle der räumlichen Quarantäne tretende System muss die gleiche Sicherheit bieten.

5 Zurückgewiesene, zurückgerufene oder zurückgesandte Materialien oder Produkte sind in getrennten Bereichen zu lagern. Wird die Probenahme im Lagerbereich durchgeführt, so muss sie so erfolgen, dass eine Kontamination oder Kreuzkontamination vermieden wird.

1 Aufenthalts- und Erfrischungsräume müssen von den Produktions-, Lager und Qualitätskontrollbereichen getrennt sein. Die Toiletten dürfen nicht direkt mit den Produktions-, Lager- oder Qualitätskontrollbereichen verbunden sein.

2 Die Instandhaltungswerkstätten sind — soweit möglich — von den Produktionsbereichen zu trennen. Wann immer Ersatzteile und Werkzeug im Produktionsbereich gelagert werden, hat dies in Räumen oder Schränken zu geschehen, die dieser Verwendung vorbehalten sind.

3 Tiere müssen in getrennten Bereichen mit eigenem Eingang und separater Lüftungsanlage gehalten werden.

1 Die Licht-, Temperatur-, Luftfeuchtigkeits-, und Lüftungsverhältnisse müssen angemessen und dergestalt sein, dass sie sich während der Herstellung und der Lagerung nicht direkt oder indirekt ungünstig auf die Tierarzneimittel oder auf das genaue Funktionieren der Ausrüstung auswirken. Dort, wo besondere Bedingungen (z. B. in Bezug auf Temperatur oder Luftfeuchtigkeit) erforderlich sind, sind diese festzulegen und zu überwachen.

2 In der Herstellungsstätte sind geeignete Maßnahmen zur Überwachung zentraler Umgebungsparameter zu treffen.

1 Die für Produktions- oder Kontrollvorgänge verwendete Ausrüstung muss für den vorgesehenen Zweck geeignet sein und darf das Produkt nicht gefährden. Teile der Produktionsausrüstung, die mit dem Produkt in Berührung kommen, dürfen keine unerwünschten reaktiven, additiven, adsorptiven oder absorptiven Eigenschaften haben, die die Qualität des Produkts beeinträchtigen können.

2 Ausrüstung, die für die Qualität der Produkte entscheidend ist, muss einer entsprechenden Qualifizierung unterliegen.

3 Waagen und Messgeräte müssen über einen geeigneten Wäge- und Messbereich und eine angemessene Präzision verfügen, um die Genauigkeit der Wiegevorgänge sicherzustellen.

4 Die Ausrüstung muss so genutzt und gewartet werden, dass das Risiko von Fehlern möglichst gering gehalten und Kontamination, Kreuzkontamination und ganz allgemein jeder die Qualität des Produkts beeinträchtigende Effekt vermieden wird.

5 Die Ausrüstung muss je nach Bedarf in bestimmten Abständen kalibriert, inspiziert oder überprüft werden, um die angemessene Funktionsfähigkeit sicherzustellen. Bei computergestützten Systemen umfassen die Überprüfungen eine Bewertung der Fähigkeit des Systems zur Gewährleistung der Datenintegrität. Diese Überprüfungen sind entsprechend zu protokollieren. Zusätzliche Anforderungen, die für den Einsatz computergestützter Systeme relevant sind, werden in Anhang IV festgelegt.

6 Um das Risiko einer Kontamination der Produkte zu vermeiden, ist die Ausrüstung entsprechend zu reinigen. Die Reinigungs- und Dekontaminationsverfahren müssen schriftlich genau beschrieben werden, um sicherzustellen, dass die Reinigungsgeräte nicht zu einer Kontaminationsquelle werden. Ausrüstung darf nur im sauberen und trockenen Zustand gelagert werden.

7 Ort und Installation der Ausrüstung müssen geeignet sein, das Risiko von Fehlern oder Kontaminationen möglichst gering zu halten. Allgemein darf Ausrüstung einschließlich Laborausrüstung nicht zwischen Hochrisikobereichen transportiert werden. Sollte Ausrüstung zwischen Hochrisikobereichen transportiert werden, dann sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um das Risiko einer Kreuzkontamination zu vermeiden. Gegebenenfalls muss der Qualifizierungsstatus transportierter Ausrüstung überdacht werden.

8 Feste Rohrleitungen sind eindeutig zu kennzeichnen, um den Inhalt und gegebenenfalls die Fließrichtung anzuzeigen.

9 Wasser zur pharmazeutischen Verwendung und, soweit erforderlich, andere Wasserleitungen sind gemäß schriftlich festgelegten Verfahren zu sanitisieren, in denen die Aktionslimits für mikrobiologische Kontamination und die zu ergreifenden Maßnahmen ausführlich dargestellt werden.

10 Schadhafte Ausrüstung ist aus Produktions- und Qualitätskontrollbereichen zu entfernen oder, falls dies nicht möglich ist, deutlich als schadhaft zu kennzeichnen.

1 Für die Herstellung von Tierarzneimitteln genutzte Räumlichkeiten und Ausrüstung einschließlich Betriebsmitteln und Systemen sind entsprechend zu qualifizieren, um sicherzustellen, dass sie für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sind. Die Qualifizierung ist gemäß den Anforderungen in Anhang V durchzuführen.

2 Entscheidungen zu Anwendungsbereich und Umfang der Qualifizierung müssen auf einer Risikobewertung beruhen, die zu dokumentieren ist.

3 Vor Beginn der Herstellung einer neuen Art Tierarzneimittel in bereits qualifizierten Räumlichkeiten beurteilt der Hersteller, ob hinsichtlich der spezifischen Risiken und Eigenschaften des neuen Herstellungsprozesses bzw. Produkts eine Requalifizierung erforderlich ist.

4 Räumlichkeiten und Ausrüstung müssen in angemessenen Abständen reevaluiert werden, um zu bestätigen, dass sie weiterhin für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sind.

1 Es ist ein für die Erreichung der Ziele des pharmazeutischen Qualitätssystems geeignetes Dokumentationssystem einzurichten und zu unterhalten.

2 Das Dokumentationssystem muss die Anweisungen und Spezifikationen sowie die weitere für das pharmazeutische Qualitätssystem maßgebliche Dokumentation vollständig enthalten und dafür sorgen, dass Tätigkeiten, die die Qualität der Tierarzneimittel direkt oder indirekt beeinflussen können, protokolliert werden.

3 Der Inhalt der Dokumente muss eindeutig und auf dem neuesten Stand sein.

4 Die Dokumentation darf in verschiedenen Formen geführt werden, und die Anforderungen in diesem Kapitel gelten ungeachtet der Form. Bei Verwendung von elektronischen oder fotografischen Medien, Videoaufnahmen oder anderen Datenverarbeitungssystemen sind die entsprechenden Systeme zunächst zu validieren, um sicherzustellen, dass sie geeignet sind, die Daten während der vorgeschriebenen Aufbewahrungsfrist ordnungsgemäß zu speichern.

1 Spezifikationen und Anweisungen müssen übersichtlich aufgestellt und unmissverständlich formuliert werden.

2 Die Spezifikationen für die bei der Produktion von Tierarzneimitteln verwendeten Materialien und für das Fertigprodukt sowie die Herstellungsanweisungen müssen geeignet sein, die Einhaltung der Zulassungsbedingungen und das vorgeschriebene Qualitätsniveau zu gewährleisten. Insbesondere ist Folgendes ordnungsgemäß zu dokumentieren: a) Spezifikationen für bei der Herstellung des Tierarzneimittels verwendete Wirkstoffe und andere Stoffe sowie für die Primärverpackungsmaterialien, darunter: eine Beschreibung der verwendeten Wirkstoffe oder anderen Stoffe, einschließlich aller zur Vermeidung von Fehlern (z. B. Verwendung interner Codes) und zur Identifizierung des oder der genehmigten Lieferanten erforderlichen Informationen. Gegebenenfalls ist auf eine Arzneibuchmonografie Bezug zu nehmen; die Qualitäts- und Quantitätsanforderungen und gegebenenfalls die Akzeptanzkriterien; gegebenenfalls die Anweisungen für Probenahme und Prüfung; die Lagerungsbedingungen und gegebenenfalls Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung; die maximale Lagerungsdauer; b) Spezifikationen für Zwischen- und Bulkprodukte einschließlich der Freigabekriterien und der maximalen Lagerungsdauer sind für kritische Stufen sowie bei Erwerb oder Versendung dieser Produkte festzulegen; c) Spezifikationen für Fertigprodukte, insbesondere: den Namen oder die Identifikation des Produkts und gegebenenfalls den Referenzcode; eine Beschreibung der Darreichungsform und der Verpackung; Anweisungen für Probenahme und Prüfung; die qualitativen und quantitativen Anforderungen mit Akzeptanzlimits; die Lagerungsbedingungen und gegebenenfalls Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung; die Haltbarkeitsdauer; d) Herstellungsanweisungen (einschließlich Beschreibung der wichtigsten zu verwendenden Ausrüstungsgegenstände) und Inprozesskontrollen, einschließlich: Produktnamen mit Produktreferenzcode, der auf die Spezifikation des Produkts hinweist; Beschreibung der Darreichungsform, der Stärke des Produkts und der Chargengröße; Auflistung aller einzusetzenden Stoffe mit den jeweiligen Mengen; Angaben zur erwarteten Endausbeute mit den zulässigen Grenzwerten und gegebenenfalls zur Ausbeute auf relevanten Zwischenstufen; Angaben zum Ort, an dem der betreffende Schritt stattfinden sollte, und zur wichtigsten zu verwendenden Ausrüstung; Angaben zu den oder Verweis auf die Methoden, nach denen die kritischen Teile der Ausrüstung vorzubereiten sind (z. B. Reinigung, Montage, Kalibrierung, Sterilisation); detaillierter schrittweiser Verarbeitungsanweisungen (z. B. Überprüfung, dass die Ausrüstung und der Arbeitsbereich frei von vorherigen Produkten sind, Materialkontrollen, Vorbehandlungen, Reihenfolge der Materialzugabe, kritische Prozessparameter wie Zeiten, Temperaturen usw.); Anweisungen für alle Inprozesskontrollen mit Grenzwerten; erforderlichenfalls der Anforderungen an die Lagerung von Bulkprodukten, einschließlich Behältnissen, Kennzeichnung und gegebenenfalls spezieller Lagerungsbedingungen; zu beachtender besonderer Vorsichtsmaßnahmen; e) Verpackungsanweisungen für jedes Tierarzneimittel und jede Packungsgröße, einschließlich: Namen des Produkts, einschließlich der Chargennummer des Bulkprodukts und des Fertigprodukts; Beschreibung der Darreichungsform und gegebenenfalls der Stärke; Packungsgröße, ausgedrückt in Zahl, Gewicht oder Volumen des Produkts im Endbehältnis; einer vollständigen Auflistung aller erforderlichen Verpackungsmaterialien nach Menge, Größe und Art, mit dem Code oder der Referenzzahl zur Spezifikation des jeweiligen Verpackungsmaterials; einschlägiger Anweisungen unter Angabe der zu verwendenden Ausrüstung und einschlägiger Vorsichtsmaßnahmen, einschließlich einer sorgfältigen Überprüfung des Verpackungsbereichs und der Ausrüstung, um die vollständige Räumung der Anlage vor Beginn der Verpackungsvorgänge (line clearance) sicherzustellen; Einzelheiten zu Inprozesskontrollen mit Anweisungen für die Probenahme sowie zu den zulässigen Grenzwerten.

3 Dokumente mit Spezifikationen und Anweisungen sowie jegliche Änderung daran sind von dazu befugten Personen zu genehmigen, abzuzeichnen und zu datieren, und das Datum ihres Inkrafttretens ist festzulegen. Es sind Maßnahmen zu ergreifen, um sicherzustellen, dass nur die aktuelle Fassung eines Dokuments verwendet wird.

1 Es sind geeignete Protokolle zu führen, welche die Rückverfolgung der gesamten Chargenhistorie ermöglichen. Es ist mindestens Folgendes zu dokumentieren: a) Protokolle über den Eingang jeder Lieferung von Materialien, die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, einschließlich Bulkprodukten, Zwischenprodukten und Verpackungsmaterialien. Die Wareneingangsprotokolle müssen Folgendes umfassen: den Namen des Materials auf dem Lieferschein und den Behältnissen sowie gegebenenfalls firmenintern gebräuchliche Namen oder interne Codes; den Namen des Lieferanten und des Herstellers; die Chargen- oder Referenznummer des Lieferanten; die erhaltene Gesamtmenge und Anzahl der Behältnisse; das Datum des Wareneingangs; die nach dem Eingang zugewiesene Chargennummer; besondere Bemerkungen; b) ein Chargenverarbeitungsprotokoll, das folgende Informationen enthalten muss: Name des Produkts und Chargennummer; Daten und Uhrzeiten des Verarbeitungsbeginns, von kritischen Zwischenstufen und des Verarbeitungsendes; Chargennummer oder Analysenkontrollnummer und die tatsächlich eingewogene Menge jedes verwendeten Materials; Identifizierung (z. B. durch Initialen oder ein anderes geeignetes System) des Bearbeiters, der die einzelnen signifikanten Schritte ausgeführt hat, und, soweit zutreffend, der Person, die diese Arbeitsgänge kontrolliert hat; ein Protokoll der Inprozesskontrollen und die Initialen des Bearbeiters, der sie ausgeführt hat; Einzelheiten der Herstellungsvorgänge und Bezeichnung der wichtigsten verwendeten Ausrüstung; die Ausbeute des in den relevanten Herstellungsstufen erzielten Produkts; Anmerkungen zu Problemen oder ungewöhnlichen Vorkommnissen, die die Produktqualität beeinflussen können, einschließlich relevanter Einzelheiten, abgezeichnet durch die Person, die die Abweichung von den Herstellungsanweisungen gebilligt hat; die Billigung des Chargenverarbeitungsprotokolls durch die für die Verarbeitungsvorgänge verantwortliche Person. Soweit ein validierter Prozess kontinuierlich gesteuert und überwacht wird, darf sich das Chargenverarbeitungsprotokoll auf automatisch erzeugte Berichte mit Zusammenfassungen über die Übereinstimmung und Berichte über Abweichungen oder Daten, die außerhalb der Spezifikation liegen (Out-of-Specification- oder OOS-Daten), beschränken; c) ein Chargenverpackungsprotokoll, das folgende Informationen enthalten muss: Name des Produkts und Chargennummer; Daten und Uhrzeiten der Verpackungsvorgänge; Identifizierung (z. B. durch Initialen oder ein anderes geeignetes System) des Bearbeiters, der die einzelnen signifikanten Schritte ausgeführt hat, und, soweit zutreffend, der Person, die diese Arbeitsgänge kontrolliert hat; Aufzeichnungen über die Überprüfung auf Übereinstimmung mit den Verpackungsanweisungen, einschließlich der Ergebnisse von Inprozesskontrollen; Einzelheiten der Verpackungsvorgänge und Bezeichnung der wichtigsten verwendeten Ausrüstung und Verpackungslinien; wenn möglich, Proben des verwendeten bedruckten Verpackungsmaterials, einschließlich Chargenkennzeichnung, Verfalldatum und anderer zusätzlicher Aufdrucke; Anmerkungen zu Problemen oder ungewöhnlichen Vorkommnissen, die die Produktqualität beeinflussen können, einschließlich Einzelheiten, abgezeichnet durch die Person, die die Abweichung von den Verpackungsanweisungen gebilligt hat; Mengen und Referenznummern oder andere Angaben zur Identifizierung aller bereitgestellten, verwendeten, vernichteten oder ins Lager zurückgegebenen bedruckten Verpackungsmaterialien und Bulkprodukte sowie die Mengen des erzielten Produkts, um eine entsprechende Bilanzierung zu ermöglichen. Diese Information kann bei Vorhandensein elektronischer Kontrollen entfallen; die Billigung des Chargenverpackungsprotokolls durch die für die Verpackungsvorgänge verantwortliche Person.

2 Zum Zeitpunkt jeden Vorgangs sind Protokolle anzufertigen oder zu vervollständigen, und zwar so, dass sich alle wichtigen, die Herstellung der Tierarzneimittel betreffenden Tätigkeiten rückverfolgen lassen.

3 Über wichtige oder kritische analytische Prüfungen, die Produktionsausrüstung und die Bereiche, in denen ein Produkt verarbeitet wurde, sind Logbücher zu führen. Darin sind nach Bedarf die Nutzung des Bereichs, der Ausrüstung oder Methode, Kalibrierungen, Instandhaltungs-, Reinigungs- oder Reparaturarbeiten unter Angabe des Datums und der ausführenden Personen chronologisch zu protokollieren.

4 Die Eignung einer bestimmten Charge, zertifiziert und freigegeben zu werden, ist auf der Grundlage einschlägiger Aufzeichnungen zu bewerten.

1 Die Maßnahmen und Verfahren, mit denen die Qualität des Produkts sichergestellt wird, sind ordnungsgemäß zu dokumentieren, was Folgendes einschließen muss: a) Schulungen, b) Validierung des Herstellungsprozesses und der relevanten Prüfmethoden, c) Qualifizierung der Räumlichkeiten und der Ausrüstung (einschließlich Betriebsmitteln und Systemen), d) Verfahrensbeschreibungen oder Anweisungen für den Umgang mit Materialien und Produkten, e) Verfahrensbeschreibungen für die Freigabe und Zurückweisung von Materialien und Produkten, f) Reinigungsverfahren und deren Validierung, die gemäß den Anforderungen des Anhangs V erfolgen muss, g) Verfahren im Zusammenhang mit der Qualitätskontrolle, h) Wartung und Kalibrierung der Ausrüstung, i) Überwachung der Umgebung, j) Untersuchungen von Abweichungen und Nicht-Übereinstimmungen, k) Verfahren für den Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und Produktrückrufen oder -rückgaben, l) Verfahren für den Umgang mit Änderungen im Herstellungsprozess (Änderungskontrolle), m) interne Audits sowie Audits bei Lieferanten und Unterauftragnehmern, n) gegebenenfalls Technologietransfer.

2 Für die hauptsächliche Herstellungs- und Prüfausrüstung müssen klare Gebrauchsanweisungen zur Verfügung stehen.

3 Für jede an der Herstellung von Tierarzneimitteln beteiligte Herstellungsstätte ist ein Site Master File zu erstellen, der eine allgemeine Beschreibung der Räumlichkeiten, der in der Herstellungsstätte durchgeführten Aktivitäten und des implementierten Qualitätssystems beinhaltet. Eine Mustervorlage ist in Anhang VI enthalten.

1 Die Chargendokumentation ist ein Jahr über das Verfalldatum der betroffenen Charge hinaus aufzubewahren oder mindestens fünf Jahre nach der Zertifizierung der Charge durch die sachkundige Person, wobei der längere Zeitraum gilt.

2 Entscheidende Dokumente, die die Angaben in der Arzneimittelzulassung stützen, sind so lange aufzubewahren, wie die Zulassung gültig bleibt; dies schließt maßgebliche Rohdaten wie Daten bezüglich der Validierung oder der Stabilität ein. Das Aussondern bestimmter Dokumente wie Rohdaten, die die Validierungs- oder Stabilitätsberichte stützen, kann als zulässig erachtet werden, wenn diese Daten durch einen vollständigen Satz neuer Daten ersetzt wurden. Die Begründung ist zu dokumentieren und muss die Anforderungen an die Aufbewahrung der Chargendokumentation berücksichtigen. Im Falle von Daten für eine Prozessvalidierung sind die zugrunde liegenden Rohdaten für einen Zeitraum aufzubewahren, der mindestens dem der Protokolle für alle Chargen entspricht, deren Freigabe durch diesen Validierungsvorgang gestützt wurde.

3 Bei anderen Dokumentationsarten hat sich der Aufbewahrungszeitraum nach der Geschäftstätigkeit zu richten, die mit der Dokumentation belegt wird.

1 Vom Zeitpunkt der Datenerstellung und über die gesamte Dauer der jeweiligen Aufbewahrungszeit hinweg sind geeignete Maßnahmen zur Sicherstellung der Datenintegrität durchzuführen, die Folgendes umfassen: a) Implementierung von Maßnahmen zum Schutz der Daten vor unbeabsichtigtem Verlust oder versehentlicher Beschädigung durch geeignete Methoden wie Vervielfältigung oder Back-up und Übertragung in ein anderes Speichersystem; b) Implementierung von Maßnahmen zum Schutz der Daten vor Manipulation oder unbefugtem Zugriff. Bei computergestützten Systemen sind geeignete Kontrollmaßnahmen einzuführen, um den Zugang auf autorisierte Personen zu beschränken, wie die Verwendung von Schlüsseln, Kennkarten, persönlichen Codes mit Kennworten, die Anwendung biometrischer Verfahren oder eine Zugangsbeschränkung für Computerausrüstung und Datenspeicherbereiche. Die Art der Sicherheitsmaßnahmen ist an der Kritikalität des computergestützten Systems auszurichten; c) Implementierung von Maßnahmen, um die Genauigkeit, Vollständigkeit, Verfügbarkeit und Lesbarkeit der Dokumente über die gesamte Aufbewahrungszeit hinweg sicherzustellen. Daten, die per Hand festgehalten werden, sind in klarer, lesbarer und nicht zu entfernender Handschrift einzutragen. Die implementierten Maßnahmen müssen in einem angemessenen Verhältnis zu den Risiken im Zusammenhang mit den Daten und zu ihrer Kritikalität stehen.

2 Das Ausstellen, Überarbeiten, Ersetzen und Einziehen sämtlicher Dokumente wird kontrolliert, indem alle Überarbeitungen protokolliert werden (Überarbeitungshistorie).

3 Jede Änderung einer Eintragung in einem Dokument ist abzuzeichnen und zu datieren. Trotz Änderung muss die ursprüngliche Information lesbar bleiben. Erforderlichenfalls wird der Grund für die Änderung protokolliert.

1 Die Herstellungsvorgänge (einschließlich der Verpackungsvorgänge) und -kontrollen müssen nach klar definierten Verfahren erfolgen, die so konzipiert sind, dass die Qualität des Produkts und die Einhaltung der in der jeweiligen Herstellungserlaubnis und Arzneimittelzulassung festgelegten Anforderungen gewährleistet ist.

2 Herstellungsschritte, die die Qualität oder Reproduzierbarkeit der Produktion beeinflussen können, einschließlich wesentlicher Änderungen daran, sind zu validieren. Es ist eine regelmäßige Revalidierung erforderlich, um sicherzustellen, dass diese Herstellungsprozesse weiterhin zu den gewünschten Ergebnissen führen. Die Prozessvalidierung muss im Einklang mit den Anforderungen des Anhangs V erfolgen.

3 Die Herstellungsprozesse sind ordnungsgemäß zu dokumentieren und regelmäßig zu überprüfen und gegebenenfalls zu verbessern. Bevor Änderungen implementiert werden, sind die Auswirkungen von Änderungen am Herstellungsprozess auf die Qualität des Fertigprodukts und im Hinblick auf das Erfordernis, eine gleichbleibende Produktion zu gewährleisten, zu berücksichtigen. Es darf keine Änderung gegenüber den im Dossier zur Stützung der Zulassung beschriebenen Spezifikationen und Prozessen implementiert werden, bevor die zuständigen Behörden die einschlägige Genehmigung erteilt haben; hiervon ausgenommen sind Änderungen, die gemäß Artikel 61 der Verordnung (EU) 2019/6 keine Bewertung erfordern.

4 Für die Inprozesskontrollen sind geeignete und ausreichende Ressourcen bereitzustellen.

5 Jede Abweichung von Anweisungen oder Verfahren ist weitestgehend zu vermeiden. Wenn eine Abweichung auftritt, ist sie von einer dafür verantwortlichen Person nach Beurteilung der Folgen für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit gegebenenfalls unter Mitwirkung der sachkundigen Person schriftlich zu bestätigen. Abweichungen sind zu untersuchen, um die Ursache festzustellen und gegebenenfalls Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen zu treffen.

6 Der Hersteller muss dem Zulassungsinhaber alle Einschränkungen bei seinen Herstellungsvorgängen mitteilen, die zu einer ungewöhnlichen Einschränkung bei der Lieferung des Tierarzneimittels führen können.

1 Der Umgang mit Materialien und Produkten, einschließlich Aspekten im Zusammenhang mit Wareneingang, Quarantäne, Probenahme, Lagerung, Kennzeichnung und Verpackung, hat in Übereinstimmung mit schriftlich festgelegten Verfahren oder Anweisungen zu erfolgen und ist gegebenenfalls zu protokollieren.

2 Alle eingehenden Materialien sind zu überprüfen, um sicherzustellen, dass die Lieferung der Bestellung entspricht.

3 Behältnisse sind erforderlichenfalls zu reinigen. Schäden an Behältnissen und alle anderen Probleme (z. B. Hinweis auf eine Manipulation des Siegels oder Hinweis auf Verletzung der Unversehrtheit der Verpackung), die die Materialqualität beeinträchtigen können, sind zu untersuchen, zu protokollieren und der für die Qualitätskontrolle verantwortlichen Abteilung zu melden.

4 Die Bedingungen für den Transport von Bulkprodukten, Zwischenprodukten und Proben sind zu überprüfen, um sicherzustellen, dass gegebenenfalls vorhandene spezielle Bedingungen erfüllt werden.

5 Eingehende Materialien sind sofort nach Eingang bis zu ihrer Freigabe durch eine verantwortliche Person nach Überprüfung ihrer Übereinstimmung mit den relevanten Spezifikationen durch getrennte Lagerung oder durch geeignete administrative Maßnahmen in Quarantäne zu halten. Wenn ein Material aus verschiedenen Chargen besteht, ist jede Charge hinsichtlich Probenahme, Prüfung und Freigabe einzeln zu betrachten.

6 Alle Stoffe sind unter geeigneten Bedingungen zu lagern, um die Qualität zu gewährleisten, und übersichtlich zu lagern, um eine Trennung nach Chargen (physisch oder elektronisch) und die Umwälzung des Lagerbestands zu ermöglichen.

7 Die Behältnisse sind auf geeignete Weise zu kennzeichnen, wobei Folgendes enthalten sein muss: a) der festgesetzte Name des Produkts und, soweit zutreffend, ein interner Referenzcode, b) die beim Wareneingang zugewiesene Chargennummer, c) soweit angezeigt, der Status des Inhalts (z. B. in Quarantäne, in der Prüfung, freigegeben, zurückgewiesen), d) soweit anzeigt, ein Verfallsdatum, nach dem eine Nachprüfung erforderlich ist. Bei vollständig computergesteuerten Lagersystemen brauchen nicht alle unter den Buchstaben a bis d genannten Informationen in lesbarer Form auf dem Etikett enthalten zu sein.

8 Während der gesamten Dauer des Herstellungsprozesses sind alle verwendeten Materialien, Behältnisse mit Bulkware, wichtigen Ausrüstungsteile und, soweit angemessen, auch Räume zu beschriften oder auf andere Weise mit einem Hinweis auf das verarbeitete Produkt oder Material, (gegebenenfalls) seiner Stärke und seiner Chargennummer zu kennzeichnen. Soweit angezeigt, ist in diesem Hinweis auch die Produktionsstufe zu vermerken.

9 Beim Umgang mit trockenen Materialien und Produkten sind spezielle Vorkehrungen zu treffen, um eine Staubbildung und -ausbreitung zu verhüten, insbesondere bei hochaktiven oder sensibilisierenden Materialien.

1 Die Lieferanten von Materialien, die bei der Herstellung des Tierarzneimittels verwendet werden, sind nach Überprüfung ihrer Eignung zu genehmigen. Bei kritischen Materialien ist eine Lieferantenqualifizierung zu verlangen. Der Grad der Beaufsichtigung der Lieferanten muss im Verhältnis zu den von den einzelnen Materialien ausgehenden Risiken für die Produktqualität stehen.

2 Die Qualitätsanforderungen (Spezifikationen), die für die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln eingesetzten Materialien gelten, sind mit dem Lieferanten zu vereinbaren und zu dokumentieren.

3 Durch geeignete Tests ist zu überprüfen, ob die in der Arzneimittelzulassung festgelegten Anforderungen erfüllt werden. Der Grad der Beaufsichtigung und der weiteren Prüfung muss im Verhältnis zu den Risiken stehen. Die Prüfstrategie ist zu begründen, und als Mindestanforderung ist jede Charge einer Identitätsprüfung zu unterziehen, indem Proben aus allen Behältnissen untersucht werden. Es ist lediglich dann zulässig, nur aus einem Teil der Behältnisse Proben zu entnehmen, wenn durch auf die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements gestützte validierte Verfahren sichergestellt wird, dass die Behältnisse korrekt gekennzeichnet sind, und potenzielle Risiken für die Qualität bewältigt werden, beispielsweise im Wege der Lieferantenqualifizierung. In geeigneten Zeitabständen ist in Abhängigkeit von den Risiken eine vollständige Analyse der Wirkstoffe und der anderen kritischen Materialien durchzuführen und sind die Ergebnisse mit dem Analysezertifikat des Herstellers oder des Lieferanten abzugleichen, um die Verlässlichkeit dieses Zertifikats zu überprüfen. Die Tests können ausgelagert werden. Sollte bei diesen Tests eine Unstimmigkeit festgestellt werden, so ist eine Untersuchung durchzuführen, und es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Es dürfen keine Analysezertifikate des Materialherstellers oder des Lieferanten akzeptiert werden, bis diese Maßnahmen umgesetzt wurden.

4 Mit dem betreffenden Lieferanten oder Hersteller der Wirkstoffe müssen ausreichende Erfahrungen gesammelt worden sein, einschließlich der Bewertung von zuvor bezogenen Chargen und der bisherigen Erfüllung der Anforderungen, bevor die interne Testung reduziert wird. Jede signifikante Umstellung im Prozess zur Herstellung oder Prüfung der Wirkstoffe ist ebenfalls als ein maßgeblicher Faktor zu berücksichtigen.

5 In den Betriebsstätten der Hersteller und Vertreiber von Wirkstoffen sind in angemessenen Zeitabständen risikobasierte Audits durchzuführen, um zu bestätigen, dass sie sich an die gute Herstellungspraxis und die gute Vertriebspraxis halten und die angegebenen Spezifikationen einhalten. Besonders zu achten ist auf eine potenzielle Kreuzkontamination durch andere Materialien vor Ort. Mängel sind eindeutig festzustellen, und gegebenenfalls sind Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen zu treffen.

1 In Bereichen und mit Ausrüstungsteilen, die für die Produktion von Tierarzneimitteln bestimmt sind, ist die Produktion von Erzeugnissen, die keine Arzneimittel sind, generell zu vermeiden, es sei denn, es werden auf wirksame Weise Maßnahmen zur Verhütung einer Kreuzkontamination durchgeführt. Insbesondere ist in Bereichen, die für die Herstellung oder Lagerung von Tierarzneimitteln eingesetzt werden, die Produktion oder Lagerung von chemischen Stoffen zu vermeiden, die in Bioziden und Pflanzenschutzmitteln verwendet werden, es sei denn, derselbe Stoff mit derselben Reinheit wird auch zur Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet.

2 Werden Tierarzneimittel in einem Bereich produziert, in dem auch Erzeugnisse produziert werden, die keine Arzneimittel sind, so ist in diesem Bereich die gute Herstellungspraxis für Arzneimittel anzuwenden.

3 Die Bearbeitung unterschiedlicher Produkte darf nicht gleichzeitig oder nacheinander in demselben Raum durchgeführt werden, es sei denn, es besteht keine Gefahr einer Verwechslung oder Kreuzkontamination.

4 Vor jedem Herstellungsvorgang ist sicherzustellen, dass Arbeitsbereich und Ausrüstung sauber und frei von allen für den derzeitigen Vorgang nicht benötigten Materialien, Produkten, Produktrückständen oder Unterlagen sind. Verwechslungen von Materialien sind zu vermeiden.

5 Auf jeder Produktionsstufe sind Produkte und Materialien vor mikrobiologischer und anderer Kontamination zu schützen. Das Risiko einer Kreuzkontamination ist mit Blick auf die Eigenschaften des Produkts und den Herstellungsprozess zu bewerten. Das Risiko einer unbeabsichtigten Kreuzkontamination, entstehend aus der unkontrollierten Freisetzung von Staub, Gasen, Dämpfen, Aerosolen, genetischem Material oder Organismen aus Wirkstoffen oder anderen bei der Produktion verwendeten Materialien, aus Rückständen in der Ausrüstung und aus der Arbeitskleidung, ist zu bewerten.

6 Es sind Maßnahmen zur Verhütung von Kreuzkontamination zu treffen, die auf Grundlage der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements ermittelt werden. Zur Verhütung von Kreuzkontamination können folgende Maßnahmen in Betracht gezogen werden: a) feste Zuordnung der gesamten Herstellungsstätte oder eines in sich geschlossenen Produktionsbereiches auf Kampagnenbasis (zeitlich feste Zuordnung), gefolgt von einem Reinigungsprozess mit validierter Wirksamkeit; b) Einsatz abgetrennter Bereiche; c) Einsatz „geschlossener Systeme“ bei der Verarbeitung und dem Material- oder Produkttransfer; d) Gebrauch von Schleusen und Druckkaskaden zur Beschränkung möglicher Luftschadstoffe auf einen bestimmten Bereich; e) Verwendung physikalischer Barrieresysteme, einschließlich Isolatoren, als Eindämmungsmaßnahmen; f) feste Zuordnung spezifischer Ausrüstung oder bestimmter Ausrüstungsteile (z. B. Filter) zu einer bestimmten Produktart mit einem spezifischen Risikoprofil; g) Einsatz von Einwegtechnologien zur Einmalbenutzung; h) Umsetzung validierter Reinigungs- oder Dekontaminationsverfahren, die auf die spezifischen Eigenschaften des Produkts und des Herstellungsprozesses zugeschnitten sind. Die erforderlichen Reinigungs- oder Dekontaminationsverfahren, einschließlich ihrer Häufigkeit, sind anhand einer Risikobewertung festzulegen; i) weitere geeignete organisatorische Maßnahmen, wie z. B. das Belassen spezieller Schutzkleidung in Bereichen, in denen Produkte verarbeitet werden, von denen ein besonders großes Kontaminationsrisiko ausgeht, die Implementierung geeigneter Maßnahmen zur Behandlung von Abfall, kontaminiertem Spülwasser und beschmutzter Kleidung oder Zugangsbeschränkungen für das Personal.

7 Die Kontrollstrategie muss sämtliche potenziellen Risiken ansprechen, einschließlich Maßnahmen auf der Ebene der Räumlichkeiten, der Ausrüstung und des Personals, Kontrollen der bei der Herstellung eingesetzten Materialien, Implementierung effektiver Sterilisierungs- und Sanitisierungsverfahren sowie geeigneter Überwachungssysteme. Mit der Gesamtheit der angewandten Maßnahmen ist sicherzustellen, dass Kontaminationen der in der Herstellungsstätte hergestellten Produkte ausgeschlossen sind. Es ist nicht zulässig, sich alleine auf den letzten Herstellungsschritt oder die Prüfung des Fertigprodukts zu stützen.

8 Die Wirksamkeit der implementierten Maßnahmen ist in regelmäßigen Abständen anhand festgelegter Verfahren zu überprüfen. Diese Beurteilung muss erforderlichenfalls Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen nach sich ziehen.

1 Der Name und die Chargennummer des jeweils zu verpackenden Produkts sind an jedem Verpackungsplatz oder jeder Verpackungslinie anzuzeigen.

2 Zu füllende Behältnisse müssen vor der Befüllung sauber sein. Das Kennzeichnen muss so schnell wie möglich auf das Abfüllen und Verschließen folgen. Falls dies nicht möglich ist, sind geeignete Verfahren anzuwenden, um Verwechslungen oder eine falsche Kennzeichnung zu verhindern.

3 Es ist zu kontrollieren und zu protokollieren, dass die Druckvorgänge (z. B. Aufdruck von Codenummern, Verfallsdaten) einwandfrei durchgeführt werden. Gedruckte und geprägte Informationen auf Verpackungsmaterialien müssen deutlich, lichtecht und abriebfest sein.

4 Es ist zu kontrollieren, dass elektronische Code-Lesegeräte, Etikettenzähler oder ähnliche Geräte einwandfrei arbeiten.

5 Um Verwechslungen zu vermeiden, sind geeignete Maßnahmen zu treffen, z. B. Aufbewahrung und Transport loser Etiketten und anderer loser, bedruckter Materialien in separaten, geschlossenen Behältnissen. Besondere Sorgfalt ist nötig, wenn lose Etiketten verwendet und das Überdrucken nicht auf der Verpackungsanlage selbst durchgeführt wird. Um Vermischungen zu vermeiden, sind Etiketten auf Rollen losen Etiketten generell vorzuziehen.

6 Während der Verpackungsvorgänge ist das Produkt auf Folgendes zu kontrollieren: a) das allgemeine Aussehen der Verpackungen; b) die Vollständigkeit der Verpackungen; c) die Verwendung der richtigen Produkte und Verpackungsmaterialien; d) die Korrektheit des Überdruckens; e) die einwandfreie Funktion der Überwachungsvorrichtungen der Anlage. Von der Verpackungslinie entfernte Proben dürfen nicht wieder in den Prozess eingebracht werden.

7 Jede bei der Bilanzierung festgestellte signifikante oder ungewöhnliche Diskrepanz zwischen der Menge an Bulkprodukten und den Verpackungsmaterialien und der Anzahl der fertiggestellten Einheiten ist vor der Freigabe des Produkts zu untersuchen und zu beseitigen.

8 Überholtes oder veraltetes primäres oder bedrucktes Verpackungsmaterial ist zu vernichten. Die Vernichtung ist zu protokollieren. Bedruckte, nicht mit einem Code versehene versehene Materialien sind nur nach einem dokumentierten Verfahren ins Lager zurückzugeben.

1 Zurückgewiesene Materialien sind klar als solche zu kennzeichnen und gesondert in nicht allgemein zugänglichen Bereichen zu lagern. Sie sind entweder an den Lieferanten zurückzugeben oder, soweit angemessen, aufzuarbeiten oder zu vernichten. Die jeweils durchgeführte Maßnahme ist von dazu befugtem Personal zu genehmigen und zu protokollieren.

2 Die Aufarbeitung von zurückgewiesenen Materialien ist nur ausnahmsweise zulässig und nur dann, wenn die Qualität des Endprodukts nicht beeinträchtigt wird und wenn die in der Arzneimittelzulassung enthaltenen Spezifikationen eingehalten werden. Materialien, die den vorgeschriebenen Spezifikationen genügen, können nur nach Abschätzung der Risiken, einschließlich einer möglichen Auswirkung auf die Haltbarkeitsdauer, aus einer anderen Charge wiederverwertet werden. Dies ist entsprechend zu protokollieren.

3 Die Notwendigkeit zusätzlicher Prüfungen des Fertigprodukts, das aufgearbeitet oder in das aufgearbeitetes Material eingebracht wurde, ist von der Qualitätskontrollabteilung zu bewerten.

4 Zurückgegebene, der Kontrolle des Herstellers zwischenzeitlich entzogene Produkte, sind zu vernichten, es sei denn, ihre Qualität wurde von der Qualitätskontrollabteilung bestätigt. Bei dieser Beurteilung sind die Art des Produkts, sein Zustand und seine Historie, eventuell erforderliche besondere Lagerungsbedingungen sowie die Zeitspanne seit seiner Freigabe zu berücksichtigen. Sollten Zweifel an der Qualität des Produkts aufkommen, darf es nicht als für eine erneute Auslieferung oder erneute Verwendung geeignet befunden werden. Jede durchgeführte Maßnahme ist zu protokollieren.

Bei der Verwendung ionisierender Strahlen bei der Herstellung von Tierarzneimitteln sind die in Anhang VII festgelegten zusätzlichen Anforderungen einzuhalten.

1 Es ist eine Qualitätskontrollabteilung einzurichten und zu unterhalten, die von anderen Abteilungen unabhängig ist.

2 Die Qualitätskontrollabteilung ist mit ausreichenden Mitteln auszustatten, auch für Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, damit sichergestellt ist, dass die Qualitätskontrolle mit Blick auf Art und Größe der Herstellungsvorgänge wirksam durchgeführt werden kann.

3 Die Qualitätskontrollabteilung hat sicherzustellen, dass die jeweils relevanten Prüfungen durchgeführt und weder Materialien für den Einsatz noch Produkte für den Verkauf oder die Auslieferung freigegeben werden, bevor ihre Qualität als zufriedenstellend beurteilt wurde. Die Qualitätskontrollabteilung ist mindestens für Folgendes zuständig: a) Festlegung, Validierung und Ausführung der Qualitätskontrollverfahren; b) Beaufsichtigung der Kontrolle von Referenzproben und Rückstellmustern von Materialien und Produkten, soweit zutreffend; c) Sicherstellung der ordnungsgemäßen Kennzeichnung der Behältnisse, die die Materialien und Produkte enthalten; d) Sicherstellung der Überwachung der Produktstabilität; e) Mitwirkung an der Untersuchung von Beanstandungen hinsichtlich der Produktqualität. Alle in Unterabsatz 1 Buchstaben a bis e genannten Tätigkeiten sind gemäß schriftlich festgelegten Verfahren durchzuführen und erforderlichenfalls zu protokollieren.

4 Der Leiter der Qualitätskontrolle hat alle Qualitätskontrollverfahren zu beaufsichtigen. Er ist insbesondere für folgenden Aufgaben verantwortlich: a) Genehmigung von Spezifikationen, Anweisungen zur Probenahme, Prüfmethoden und anderen Verfahren zur Qualitätskontrolle; b) Sicherstellung, dass alle erforderlichen Testungen durchgeführt und die dazugehörigen Protokolle ausgewertet werden; c) Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen durchgeführt werden; d) Billigung oder Zurückweisung von bei der Produktion verwendeten Materialien, Zwischenprodukten, Bulkprodukten und Fertigprodukten; e) Sicherstellung der Qualifizierung und Instandhaltung der für die Qualitätskontrolle genutzten Räumlichkeiten und Ausrüstung; f) Genehmigung und Überwachung von Analyselaboren, die im Auftrag arbeiten.

5 Das mit der Qualitätskontrolle befasste Personal muss Zugang zu den Produktionsbereichen und Zugriff auf alle für die Bewertung der Qualitätskontrolle benötigten Dokumente haben, darunter a) Spezifikationen; b) Verfahren, die die Probenahme und Testung beschreiben; c) Testprotokolle und Analysezertifikate; d) Verfahren zur Kalibrierung und Qualifizierung von Geräten und zur Wartung der Ausrüstung sowie einschlägige Aufzeichnungen; e) soweit zutreffend, Protokolle über die Validierung der Prüfmethoden; f) soweit erforderlich, Daten aus der Überwachung der Umgebungsbedingungen für Luft, Wasser und andere Betriebsmittel; g) Verfahren zur Untersuchung von außerhalb der Spezifikationen (Out-of-Specification; OOS) oder außerhalb der Trends (Out-of-Trend; OOT) liegenden Ergebnissen.

6 Einschlägige Daten aus der Qualitätskontrolle wie Testergebnisse, Ausbeuten und Umgebungsdaten sind so auszuwerten, dass Trends ermittelt werden können. Bei außerhalb der Spezifikationen liegenden (OOS-)Ergebnissen oder signifikant atypischen Trends sind deren mögliche Auswirkungen auf auf dem Markt befindliche Chargen zu bewerten. Wird nach der Bewertung der Schluss gezogen, dass die Qualität des vermarkteten Tierarzneimittels beeinträchtigt sein kann oder dass mit Lieferengpässen zu rechnen ist, sind die zuständigen Behörden zu informieren.

7 Bevor ein Fertigtierarzneimittel zum Verkauf oder zum Vertrieb freigegeben wird, wird es einer Qualitätskontrollprüfung unterzogen. Diese Prüfung muss alle relevanten Faktoren umfassen, einschließlich der Produktionsbedingungen, der Ergebnisse von Inprozesskontrollen, der nochmaligen Überprüfung der Herstellungs- (einschließlich Verpackungs-)Dokumentation, der Übereinstimmung mit den Spezifikationen des Fertigprodukts und der Überprüfung der endgültigen Packung.

8 Qualitätskontrolltätigkeiten können ausgelagert werden, sofern die Anforderungen des Artikels 43 erfüllt werden. Werden Tests an Materialien, die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, ausgelagert, so sind die Audits vom Hersteller oder einem Dritten so durchzuführen, dass sichergestellt ist, dass die einschlägigen Anforderungen der guten Herstellungspraxis erfüllt und die bereitgestellten Spezifikationen oder Methoden befolgt werden.

1 Es ist ein Probenahmeplan aufzustellen, der die Risiken für die Qualität des Tierarzneimittels berücksichtigt und den unterschiedlichen Materialien, die während des Herstellungsprozesses verwendet werden, sowie den unterschiedlichen Produktionsstufen Rechnung trägt.

2 Die Proben müssen für die beprobte Material- oder Produktcharge repräsentativ sein. Die Probenahme muss nach schriftlich festgelegten Verfahren erfolgen, in denen mindestens Folgendes beschrieben wird: a) die zu entnehmende Probenmenge; b) die zu verwendende Ausrüstung und die zu verwendenden Behältnisse; c) die zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen zur Verhütung einer Kontamination; d) sonstige zu beachtende Vorsichtsmaßnahmen, insbesondere bei sterilen oder giftigen Materialien; e) die Lagerungsbedingungen für die entnommenen Proben; f) die Anweisungen für die Reinigung der verwendeten Ausrüstung.

3 Das mit der Probenahme betraute Personal ist in Bezug auf Folgendes zu schulen: a) die Techniken und die Ausrüstung für die Probenahme; b) die Risiken einer Kreuzkontamination; c) die zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf instabile oder sterile Substanzen; d) dass alle unerwarteten oder ungewöhnlichen Umstände zu protokollieren sind; e) sonstige Aspekte, die für Durchführung der Probenahmeverfahren maßgeblich sind.

4 Die Probenbehältnisse müssen Etiketten tragen, auf denen der Inhalt, die Chargennummer, das Datum der Probenahme und die beprobten Behältnisse angegeben sind. Wenn die Behältnisse zu klein sind, ist die Verwendung von Barcodes oder anderen Lösungen, die den Zugriff auf diese Informationen ermöglichen, in Betracht zu ziehen. Die Probenbehältnisse sind so zu handhaben und zu lagern, dass das Risiko einer Vermischung oder die Verschlechterung ihres Inhalts minimiert wird. Es gelten die in der Arzneimittelzulassung festgelegten Lagerungsbedingungen.

5 Die Proben sind für die folgende Dauer für die zuständigen Behörden bereitzuhalten: a) Referenzproben und/oder Rückstellmuster jeder Charge eines Fertigprodukts sind für einen Zeitraum von mindestens einem Jahr nach Ablauf des Verfallsdatums aufzubewahren. Die Referenzprobe ist in ihrer endgültigen Primärverpackung aufzubewahren. Im Fall großvolumiger Aufmachungen, bei denen es nicht möglich ist, Proben von jeder Charge in ihrer endgültigen Verpackung zurückzubehalten, hat der Hersteller dagegen sicherzustellen, dass von jeder Charge ausreichend repräsentative Proben zurückbehalten werden und dass sich das für die Lagerung verwendete Behältnis aus demselben Material zusammensetzt wie das Primärbehältnis, in dem das Produkt vermarktet wird; b) Referenzproben von bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendeten Materialien, ausgenommen Lösungsmittel, Gase oder Wasser, sind für einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren nach Freigabe des Produkts aufzubewahren. Dieser Zeitraum kann verkürzt werden, wenn in der entsprechenden Spezifikation eine kürzere Stabilität für das Material angegeben ist. c) Proben von Verpackungsmaterialien sind für die Dauer der Haltbarkeit des betreffenden Fertigprodukts aufzubewahren. Zu diesem Zweck ist auch die Aufbewahrung von bedruckten Materialien als Teil der Referenzprobe und/oder des Rückstellmusters zulässig. Bei Fertigprodukten können Referenzproben und Rückstellmuster als austauschbar gelten.

6 Die Größe der Referenzproben muss so beschaffen sein, dass die Charge bei mindestens zwei Anlässen den vollständigen analytischen Kontrollen gemäß der Arzneimittelzulassung unterzogen werden kann.

7 Wenn es sich bei dem Zulassungsinhaber nicht um den für die Chargenfreigabe verantwortlichen Rechtsträger handelt oder wenn mehrere Betriebsstätten für die Herstellung oder die Chargenfreigabe verantwortlich sind, ist die Verantwortung für die Entnahme und Lagerung der Referenzproben und Rückstellmuster schriftlich festzulegen.

8 Es ist sicherzustellen, dass über die gesamte Haltbarkeitsdauer des Tierarzneimittels die maßgeblichen Tests durchgeführt werden können.

1 Es sind Tests durchzuführen, um sicherzustellen, dass jede Charge des Fertigprodukts die jeweiligen Spezifikationen erfüllt und den Zulassungsbedingungen entspricht. Die Tests sind auf geeigneten Produktionsstufen durchzuführen, um diejenigen Bedingungen zu überprüfen, die für die Qualität des Produkts von Bedeutung sind. Die Prüfmethoden sind zu validieren.

2 Im Zusammenhang mit den durchgeführten Testungen sind folgende Aufzeichnungen aufzubewahren: a) Name des Materials oder Produkts und, soweit zutreffend, Darreichungsform; b) Chargennummer und, soweit zutreffend, Hersteller oder Lieferant; c) Verweise auf die jeweiligen Spezifikationen und Testverfahren; d) Testergebnisse, einschließlich Beobachtungen und Berechnungen, sowie Bezugnahme auf Analysezertifikate; e) Daten der Testung; f) Benennung der Personen, die die Testungen durchgeführt haben; g) soweit zutreffend, Benennung der Personen, die die Testungen und Berechnungen verifiziert haben; h) eine klare Aussage zur Freigabe oder Zurückweisung (oder eine andere Entscheidung hinsichtlich des Status) mit Datum und Unterschrift der verantwortlichen Person; i) Verweis auf die eingesetzte Ausrüstung.

3 Die Referenzstandards müssen für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sein. Ihr Eignungs- oder Zertifizierungsstatus ist zu dokumentieren. Sofern Arzneibuch-Referenzstandards (compendial reference standards) von einer amtlich anerkannten Quelle verfügbar sind, sind sie, wenn nichts anderes gerechtfertigt erscheint, vorzugsweise als Primärstandards zu verwenden. Der Verwendung von Sekundärstandards ist zu dokumentieren und ihre Rückverfolgbarkeit zu den Primärstandards ist nachzuweisen. Die Arzneibuch-Referenzstandards sind für die Zwecke einzusetzen, die in der entsprechenden Monografie beschrieben sind, sofern von der betreffenden zuständigen Behörde nichts anderes zugelassen ist.

4 Die für Qualitätskontrolltests verwendeten Materialien, wie Reagenzien, Kulturmedien, Glaswaren und Referenzstandards, müssen von geeigneter Qualität sein und gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet werden, sofern nicht etwas anderes wissenschaftlich gerechtfertigt werden kann. Das Verfallsdatum der Reagenzien und der Kulturmedien sowie besondere Lagerungsbedingungen sind auf dem Etikett anzugeben. Falls nötig, ist nach Erhalt oder vor Gebrauch eine Identitätsverifizierung oder -prüfung in Betracht zu ziehen.

5 Tiere, die bei der Prüfung von Bestandteilen, Materialien oder Produkten eingesetzt werden, sind gegebenenfalls vor ihrer Verwendung in Quarantäne zu halten. Sie sind so zu halten und zu kontrollieren, dass ihre Eignung für die beabsichtigte Verwendung gesichert ist. Sie sind ferner zu identifizieren und es sind ausreichende Aufzeichnungen über ihre bisherige Verwendung aufzubewahren.

6 Benutzte mikrobiologische Kulturmedien und Stämme sind nach einer Standardmethode zu dekontaminieren und so zu entsorgen, dass eine Kreuzkontamination vermieden wird.

1 Nachdem eine Zulassung für das Arzneimittel erteilt wurde, ist ein Programm durchzuführen, mit dem verifiziert wird, dass das Tierarzneimittel unter den jeweiligen Lagerungsbedingungen, wie sie in der Arzneimittelzulassung und der für die Vermarktung bestimmten Verpackung vorgesehen sind, während der Haltbarkeitsdauer weiterhin die Spezifikationen erfüllt („fortlaufendes Stabilitätsprogramm“).

2 Das fortlaufende Stabilitätsprogramm ist in einem schriftlichen Plan zu beschreiben, in dem unter anderem die Anzahl der Chargen, die anzuwendenden Testverfahren, die Akzeptanzkriterien und die Prüfintervalle anzugeben sind. Die Methodik des fortlaufenden Stabilitätsprogramms kann, sofern dies gerechtfertigt ist, von dem Ansatz zur Erlangung der Stabilitätsdaten, die im Antrag auf Arzneimittelzulassung übermittelt werden, abweichen (z. B. andere Prüffrequenz).

3 Die fortlaufenden Stabilitätsstudien sind im Allgemeinen an dem vom Hersteller freigegebenen Fertigprodukt durchzuführen, es sei denn, ein anderer Ansatz ist gerechtfertigt. Wenn Zwischenprodukte oder Bulkprodukte über einen längeren Zeitraum gelagert werden, ist in Erwägung zu ziehen, Chargen, die aus über einen längeren Zeitraum gelagerten Materialien hergestellt wurden, in das laufende Stabilitätsprogramm einzubeziehen. Im Rahmen des fortlaufenden Stabilitätsprogramms brauchen keine Stabilitätsstudien zu dem für die Verabreichung zubereiteten (rekonstituierten) Produkt durchgeführt zu werden.

4 Die Anzahl der geprüften Chargen und die Prüffrequenz müssen geeignet sein, Trendanalysen zu ermöglichen, und müssen den Risiken Rechnung tragen, wie signifikanten Änderungen bei der Produktion, signifikanten Abweichungen, Umarbeitungs- oder Aufarbeitungsvorgängen. Jährlich ist mindestens eine Charge des Produkts pro Stärke und Verpackungsart in das fortlaufende Stabilitätsprogramm einzubeziehen, es sei denn, im entsprechenden Jahr wurde keine Charge hergestellt oder eine andere Frequenz ist anderweitig gerechtfertigt. Insbesondere darf, wenn bei der fortlaufenden Stabilitätsüberwachung eine Prüfung unter Verwendung von Tieren erforderlich ist und keine geeigneten alternativen Prüfverfahren zur Verfügung stehen, die Prüffrequenz angepasst werden. Es können Bracketing- und Matrixing-Ansätze angewandt werden, wenn dies im Plan wissenschaftlich begründet wird.

5 Die Ergebnisse der fortlaufenden Stabilitätsstudien sind einer regelmäßigen Überprüfung zu unterziehen und dem Schlüsselpersonal und insbesondere der sachkundigen Person zur Verfügung zu stellen. Es ist eine Zusammenfassung aller generierten Daten aufzubewahren.

1 Vor dem Transfer einer Prüfmethode hat der Transferbetrieb zu belegen, dass die Prüfmethode mit den Zulassungsbedingungen und den relevanten regulatorischen Anforderungen übereinstimmt.

2 Der Transfer von Prüfmethoden von einem Labor (Transferlabor) in ein anderes Labor (erhaltendes Labor) ist in einem detaillierten Protokoll zu beschreiben.

3 In dem Protokoll müssen mindestens folgende Elemente enthalten sein: a) Benennung der durchzuführenden Testung und der relevanten zu transferierenden Prüfmethode; b) Benennung etwaiger spezifischer Schulungsanforderungen; c) Benennung der Standards und der zu untersuchenden Proben; d) Benennung etwaiger spezieller Transport- und Lagerungsbedingungen für die Prüfgegenstände; e) die Akzeptanzkriterien.

4 Abweichungen vom Protokoll sind vor Abschluss des technischen Transferprozesses zu untersuchen. Im technischen Transferbericht ist das Ergebnis des Prozessvergleichs zu dokumentieren und sind, soweit zutreffend, die Bereiche zu benennen, in denen eine erneute Prüfmethodenrevalidierung erforderlich ist.

1 Jede Herstellungsstätte, in der Tierarzneimittel in der Union hergestellt werden, muss über mindestens eine sachkundige Person verfügen.

2 Um den Anforderungen des Artikels 97 Absatz 6 der Verordnung (EU) 2019/6 zu genügen, muss sich die sachkundige Person mindestens über Folgendes vergewissern: a) die Quelle und die Spezifikationen der bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendeten Materialien sowie die Verpackungsmaterialien erfüllen die Zulassungsbedingungen; b) die Wirkstoffe wurden gemäß der guten Herstellungspraxis hergestellt und gemäß der guten Vertriebspraxis vertrieben; c) sofern zutreffend sind die virale und die mikrobiologische Sicherheit sowie der TSE-Status (transmissible spongiforme Enzephalopathie) aller bei der Herstellung verwendeten Materialien konform mit den Zulassungsbedingungen; d) alle Herstellungsschritte, einschließlich Kontrollen und Prüfungen, wurden in Übereinstimmung mit der Arzneimittelzulassung und in einer gemäß dieser zugelassenen Herstellungsstätte sowie gemäß der guten Herstellungspraxis durchgeführt; e) es wurden alle erforderlichen Inprozesskontrollen und Prüfungen, einschließlich der Überwachung der Umgebung, durchgeführt und es liegen entsprechende Protokolle vor; f) die Ergebnisse der Qualitätskontrolltests des Fertigprodukts stimmen mit den relevanten Spezifikationen bzw. gegebenenfalls mit dem Programm für die Echtzeit-Freigabeprüfung überein; g) fortlaufende Stabilitätsdaten stützen weiterhin die Zertifizierung; h) die Auswirkung jeglicher Abweichung vom Herstellungsprozess oder bei der Prüfung wurde bewertet, und alle zusätzlichen Kontrollen und Prüfungen sind abgeschlossen; i) die Auswirkung jeglicher Änderung am Herstellungsprozess oder bei der Prüfung wurde bewertet, und alle zusätzlichen Kontrollen und Prüfungen sind abgeschlossen; j) Audits in den Herstellungsstätten und den an der Herstellung oder Prüfung von Wirkstoffen beteiligten Stätten stützen die Zertifizierung der Charge; k) es wurden Maßnahmen in Bezug auf die Umsetzung der ausgelagerten Herstellung oder Prüfung gemäß den Vereinbarungen über die Unterauftragsvergabe getroffen; l) alle Untersuchungen zu Aspekten, die die Qualität der zu zertifizierenden Charge betreffen, wurden in einer Weise abgeschlossen, die ausreicht, um die Zertifizierung der Charge zu stützen; m) das Selbstinspektionsprogramm wird durchgeführt. Obgleich die sachkundige Person die Verantwortung dafür trägt, sicherzustellen, dass die in Unterabsatz 1 genannten Punkte überprüft werden, kann sie diese Aufgaben an entsprechend geschulte Mitarbeiter oder Dritte delegieren.

3 Die sachkundige Person muss Zugang zu allen Dokumenten haben, die für die Schritte, für die sie die Verantwortung übernimmt, relevant sind, darunter die Informationen in der Arzneimittelzulassung, anhand derer beurteilt werden kann, ob die relevanten Anforderungen erfüllt sind, und die relevanten Daten zum gesamten Prozess zur Herstellung des Tierarzneimittels, einschließlich Importaktivitäten, falls zutreffend.

4 Wenn mehrere sachkundige Personen an der Bewertung einer Charge eines Tierarzneimittels beteiligt sind, sind ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten, einschließlich Details zur Zuständigkeit für die Bewertung jeglicher Abweichungen, eindeutig schriftlich festzulegen.

5 Die sachkundige Person darf sich auf von Dritten durchgeführte Audits stützen, die spezifischen Herstellungsstätten bescheinigen, dass sie die gute Herstellungspraxis befolgen. In diesem Fall gelten die Anforderungen des Artikels 43. Die sachkundige Person muss Zugang zu allen Dokumenten haben, die für die Überprüfung des Auditergebnisses relevant sind. Bei der Annahme des Auditberichts muss die sachkundige Person Folgendes berücksichtigen: a) ob der Auditbericht die allgemeinen Anforderungen der guten Herstellungspraxis, wie das Qualitätsmanagementsystem und die Produktions- und Qualitätskontrollverfahren für das gelieferte Produkt, behandelt, und zwar so detailliert, dass daraus geschlossen werden kann, dass die relevanten Tätigkeiten, die Gegenstand des Audits sind, der Arzneimittelzulassung und der guten Herstellungspraxis entsprechen; b) im Fall ausgelagerter Tätigkeiten, ob die Übereinstimmung mit der Arzneimittelzulassung und der guten Herstellungspraxis verifiziert wurde.

1 Tierarzneimittelchargen können erst zum Verkauf oder zur Abgabe an den Markt freigegeben werden, nachdem eine sachkundige Person — anhand eines Kontrollberichts — bescheinigt hat, dass jede Tierarzneimittelcharge gemäß den Anforderungen der Arzneimittelzulassung und der guten Herstellungspraxis hergestellt und getestet wurde. Die Zertifizierung kann nur durch die für einen Hersteller tätige sachkundige Person erfolgen, die in der Arzneimittelzulassung genannt ist. Ein Muster für die Bescheinigung über die Chargenfreigabe ist in Anhang VIII enthalten.

2 Die sachkundige Person kann sich nur dann auf die Echtzeit-Freigabeprüfung oder die parametrische Freigabe stützen, wenn die Bedingungen und Anforderungen des Anhangs IX erfüllt sind.

3 Ein Nachweis über die Zertifizierung gemäß Absatz 1 muss von der sachkundigen Person in einem Register oder einem gleichwertigen, hierfür vorgesehenen Dokument protokolliert werden. Das Register oder gleichwertige Dokument muss stets aktualisiert werden und der zuständigen Behörde ein Jahr über das Verfalldatum der betroffenen Charge hinaus oder mindestens fünf Jahre lang nach der Zertifizierung der Charge durch die sachkundige Person zur Verfügung stehen, wobei der längere Zeitraum gilt.

4 Die sachkundige Person, die die Zertifizierung der Charge eines Tierarzneimittels vornimmt, kann die gesamte Verantwortung für alle Herstellungsstufen der Charge übernehmen oder sich diese Verantwortung mit anderen sachkundigen Personen teilen, die die Konformität bestimmter Schritte der Herstellung und Kontrolle einer Charge bestätigt haben. Wenn in einer Herstellungsstätte nur eine Teilherstellung stattfindet, muss die sachkundige Person in dieser Stätte zumindest bestätigen, dass die in der Herstellungsstätte durchgeführten Vorgänge der guten Herstellungspraxis und den Bestimmungen der schriftlichen Vereinbarung entsprechen, in der die Vorgänge aufgeführt sind, für die die Herstellungsstätte verantwortlich ist. Eine Teilherstellung kann nur in einer Herstellungsstätte stattfinden, die gemäß den Zulassungsbedingungen zugelassen wurde. Ein Muster für die Bestätigung über die Teilherstellung ist in Anhang VIII enthalten.

5 Stammen unterschiedliche Chargen eines Fertigprodukts aus derselben Bulkproduktcharge, kann die Zertifizierung der unterschiedlichen Fertigproduktchargen auf die Qualitätskontrollprüfung einer zuvor zertifizierten Charge gestützt werden, sofern sich dies anhand der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements begründen lässt. Die sachkundige Person muss mindestens folgende Punkte nachprüfen: a) Die relevanten Anforderungen für die Lagerung des Bulkprodukts vor der Verpackung wurden erfüllt. b) Die Charge des Fertigprodukts wurde unter den erforderlichen Bedingungen gelagert und gegebenenfalls transportiert. c) Die Sendung blieb geschützt, und es gibt keine Hinweise auf Manipulation während der Lagerung oder des Transports. d) Es wurde eine Identifizierung des Produkts vorgenommen. e) Die geprüften Proben sind repräsentativ für alle Fertigproduktchargen, die aus der Bulkproduktcharge stammen.

6 Zertifiziert die sachkundige Person gemäß Absatz 1 eine Charge eines Tierarzneimittels, so erteilt sie für diese Charge den Freigabestatus, indem sie eine formale und eindeutige Mitteilung an die das Produkt freigebende Herstellungsstätte übermittelt.

7 Bis zur Erteilung des Freigabestatus gemäß Absatz 6 muss die Charge in der Herstellungsstätte verbleiben oder in Quarantäne an eine andere für diesen Zweck zugelassene Herstellungsstätte gesandt werden. Es sind Sicherheitsvorkehrungen zu treffen, die gewährleisten, dass nicht zertifizierte Chargen nicht freigegeben werden. Hierbei kann es sich um physische Vorkehrungen (durch Abtrennung und Kennzeichnung) oder um elektronische Vorkehrungen (durch Einsatz validierter computergestützter Systeme) handeln. Wenn nicht zertifizierte Chargen von einer zugelassenen Herstellungsstätte zu einer anderen transportiert werden, sind die Sicherheitsvorkehrungen zur Verhinderung einer vorzeitigen Freigabe beizubehalten.

1 Um der Anforderung des Artikels 97 Absatz 7 der Verordnung (EU) 2019/6 zu genügen, kann die Zertifizierung durch die sachkundige Person erst nach der physischen Einfuhr stattfinden. Der Ort der physischen Einfuhr und der Standort, an dem die für die Zertifizierung/Bestätigung verantwortliche sachkundige Person tätig ist, bedürfen einer Erlaubnis gemäß Artikel 88 Absatz 1 der Verordnung (EU) 2019/6.

2 Die vom eingeführten Produkt entnommenen Proben müssen vollständig repräsentativ für die Charge sein. Die für die Testung der eingeführten Charge erforderlichen Proben sowie die Referenzproben und/oder Rückstellmuster können entweder nach dem Eintreffen in der Union oder an der Herstellungsstätte in dem Drittstaat nach einem dokumentierten Verfahren entnommen werden. Die Herstellungsstätten haben in einer schriftlichen Vereinbarung festzulegen, wer für die Probenahme verantwortlich ist. Alle Proben, die außerhalb der Union entnommen werden, sind unter den gleichen Transportbedingungen zu versenden wie die Charge, für die sie repräsentativ sind.

3 Wenn die Probenahme in einer Herstellungsstätte in einem Drittstaat durchgeführt wird, ist das dokumentierte Verfahren gemäß Absatz 2 anhand der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements zu begründen, und es sind mindestens folgende Elemente abzudecken: a) Audits der Herstellungstätigkeiten einschließlich Probenahme in der Herstellungsstätte im Drittstaat und Bewertung der darauf folgenden Transportschritte für die Charge und die Proben, um zu gewährleisten, dass die Proben für die eingeführte Charge repräsentativ sind; b) eine umfassende Analyse, die die Schlussfolgerung stützt, dass die im Drittstaat entnommenen Proben nach der Einfuhr für die Charge repräsentativ sind, und die mindestens Folgendes umfasst: eine Beschreibung des Probenahmeverfahrens; eine Beschreibung der Transportbedingungen für die Probe und die eingeführte Charge; alle Unterschiede sind zu begründen; eine Vergleichsanalyse der im Drittstaat entnommenen Proben und der nach der Einfuhr entnommenen Proben; Abweichungen oder außerhalb der Trends liegende (OOT) Ergebnisse sind zu dokumentieren und zu untersuchen; eine Berücksichtigung des Zeitabstands zwischen der Probenahme und der Einfuhr der Charge sowie Generierung von Daten, die die Angemessenheit festgelegter Grenzwerte belegen; c) es sind regelmäßige Analysen von nach der Einfuhr zufällig entnommenen Proben durchzuführen, um das fortgesetzte Vertrauen in die in einem Drittstaat entnommenen Proben zu rechtfertigen; d) vor der Zertifizierung einer Probe sind die Lagerungs- und Transportbedingungen für das Fertigprodukt und die Proben zu überprüfen; e) die von der Herstellungsstätte im Drittstaat bereitgestellte Chargendokumentation muss in einem Format und einer Sprache vorgelegt werden, die der Einführer versteht; f) an der für die Zertifizierung verantwortlichen Herstellungsstätte müssen die entsprechende Auftrags- und Lieferdokumentation zur Prüfung bereitstehen; g) bei Unterteilung von Chargen und der gesonderten Einfuhr von Teilmengen ist die Bilanzierung der Mengen zu verifizieren und zu dokumentieren; jede Abweichung ist unter der Aufsicht der für die Zertifizierung der Charge verantwortlichen sachkundigen Person zu untersuchen; h) die für die Zertifizierung verantwortliche Herstellungsstätte hat sicherzustellen, dass ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm besteht und dass Referenzproben und Rückstellmuster entnommen wurden; das fortlaufende Stabilitätsprogramm darf an der Herstellungsstätte im Drittstaat durchgeführt werden.

4 Die für die Zertifizierung verantwortliche Herstellungsstätte muss den Hersteller im Drittland qualifizieren und eine regelmäßige Überwachung vornehmen, auch im Wege von Audits vor Ort, um die Einhaltung der guten Herstellungspraxis und der Zulassungsbedingungen sicherzustellen.

Die an einer Herstellungsstätte tätige sachkundige Person, die ausschließlich mit Umverpackungsvorgängen befasst ist, muss bescheinigen, dass die Umverpackung gemäß den betreffenden Anforderungen der guten Herstellungspraxis erfolgt ist.

Ist eine ungeplante Abweichung bezüglich des Herstellungsverfahrens bzw. der analytischen Kontrollmethoden aufgetreten, dann darf eine sachkundige Person die Konformität einer Charge bestätigen oder die Charge zertifizieren, sofern folgende Bedingungen erfüllt sind: a) die Spezifikationen für Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Verpackungsmaterialien und das Endprodukt werden eingehalten; b) es findet eine umfassende Bewertung der Auswirkung der Abweichung statt, die die Schlussfolgerung stützt, dass der Fall keine negativen Folgen für die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Produkts hat; c) sofern zutreffend, wurde die Notwendigkeit der Aufnahme der betroffenen Charge(n) in das fortlaufende Stabilitätsprogramm evaluiert.

1 Das Auslagern (Outsourcing) von Vorgängen im Zusammenhang mit der Herstellung oder Kontrolle von Tierarzneimitteln geschieht durch einen schriftlichen Vertrag, in dem die Zuständigkeiten jeder Partei klar dargestellt sind.

2 Der Hersteller (im Folgenden „Auftraggeber“) muss die Eignung des Subunternehmers (im Folgenden „Auftragnehmer“) zur Ausführung der ausgelagerten Tätigkeiten beurteilen.

3 Der Auftraggeber hat sicherzustellen, dass der Auftragnehmer ausreichende Informationen erhält, um die ausgelagerten Tätigkeiten ausführen zu können, und dass sich der Auftragnehmer über alle Probleme im Klaren ist, die mit dem Produkt oder der Arbeit in Zusammenhang stehen und die eine Gefahr für die Räumlichkeiten, die Ausrüstung, das Personal oder für sonstige Materialien oder sonstige Produkte darstellen könnten.

4 Der Vertrag muss folgende zusätzliche Aspekte berücksichtigen: a) der Auftragnehmer muss die gute Herstellungspraxis einhalten; b) der Auftragnehmer muss Audits oder Inspektionen durch den Auftraggeber und die zuständigen Behörden in Verbindung mit den ausgelagerten Tätigkeiten zulassen; c) alle Protokolle in Zusammenhang mit den ausgelagerten Tätigkeiten sowie Referenzproben sind entweder an den Auftraggeber zu übermitteln, oder der Auftraggeber muss anderenfalls Zugriff darauf erhalten; d) der Auftragnehmer darf ohne die schriftliche Genehmigung des Auftraggebers keine Unteraufträge über die ihm vertraglich übertragene Arbeit vergeben.

5 Der Auftraggeber muss die Protokolle und Ergebnisse der ausgelagerten Tätigkeiten überprüfen und beurteilen und gegebenenfalls entsprechende Maßnahmen ergreifen.

1 Es ist ein System einzurichten, mit dem sichergestellt wird, dass sämtliche qualitätsbezogenen Beanstandungen, ob mündlich oder schriftlich, dokumentiert und gründlich untersucht werden, und dass angemessene Maßnahmen, erforderlichenfalls einschließlich des Rückrufs von Tierarzneimitteln, ergriffen werden.

2 Das für den Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und die Durchführung von Untersuchungen über Qualitätsmängel verantwortliche Personal muss unabhängig von der Marketing- und der Vertriebsabteilung sein, sofern nicht anders begründet. Nimmt die an der Zertifizierung der betroffenen Chargen beteiligte sachkundige Person nicht an der Untersuchung teil, ist sie zeitnah zu informieren.

3 Es sind Arbeitsanweisungen auszuarbeiten, in denen die nach Erhalt einer qualitätsbezogenen Beanstandung zu ergreifenden Maßnahmen beschrieben werden. Diese Arbeitsanweisungen müssen mindestens Folgendes abdecken: a) die Bestimmung des Umfangs des Qualitätsmangels; b) die Beurteilung der Risiken, die von dem Qualitätsmangel ausgehen; c) die Identifizierung der potenziellen Ursachen des Qualitätsmangels oder, wenn die Ursache nicht ermittelt werden kann, die wahrscheinlichste Ursache; d) das Erfordernis geeigneter Risikominimierungsmaßnahmen; e) das Erfordernis von Abhilfe- oder Präventionsmaßnahmen; f) die Bewertung der Auswirkungen, die eine Rückrufaktion auf die Verfügbarkeit des Tierarzneimittels haben kann; g) die zu unternehmende interne und externe Kommunikation.

4 Wird der Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und mutmaßlichen Qualitätsmängeln zentral innerhalb einer Organisation gesteuert, so sind die jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten der einzelnen Beteiligten zu dokumentieren.

5 Wird das Tierarzneimittel von einem anderen Rechtsträger hergestellt, der nicht der Zulassungsinhaber ist, sind die Aufgaben und Zuständigkeiten des Herstellers, des Zulassungsinhabers und aller anderen relevanten Dritten schriftlich festzulegen.

6 Wenn in einer Charge ein Qualitätsmangel festgestellt oder vermutet wird, ist zu erwägen, ob weitere Chargen oder gegebenenfalls andere Produkte überprüft werden müssen, um festzustellen, ob diese auch betroffen sind. Chargen, die möglicherweise Anteile der mangelhaften Charge oder der mangelhaften Bestandteile beinhalten, sind zu untersuchen.

7 Die Untersuchungen von Qualitätsmängeln müssen eine Nachprüfung früherer Berichte über Qualitätsmängel oder anderer relevanter Informationen auf etwaige spezifische oder wiederkehrende Probleme umfassen.

8 Bei einer Untersuchung ist vorrangig sicherzustellen, dass angemessene Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden. Alle getroffenen Entscheidungen und Maßnahmen müssen dem Grad des Risikos Rechnung tragen und dokumentiert werden. Die Wirksamkeit der durchgeführten Abhilfe- und Präventionsmaßnahmen ist zu überwachen.

9 Qualitätsmängel sind zeitnah dem Zulassungsinhaber zu melden. Wenn ein bestätigter Qualitätsmangel vorliegt, der einen Produktrückruf oder eine ungewöhnliche Liefereinschränkung zur Folge haben könnte, sind auch die zuständigen Behörden zu informieren. Ungeplante Abweichungen wie in Artikel 42 beschrieben brauchen nicht gemeldet zu werden.

10 Maßnahmen für den Umgang mit Qualitätsmängeln müssen im Verhältnis zu den Risiken stehen, und der Schutz der behandelten Tiere sowie die Anwendersicherheit müssen an erster Stelle stehen. Soweit möglich sind die zu ergreifenden Maßnahmen mit den betroffenen zuständigen Behörden im Voraus zu erörtern.

1 Es sind Verfahren für den Rückruf von Produkten einzuführen, darunter dazu, wie der Rückruf einzuleiten ist, wer im Fall eines Rückrufs zu informieren ist (einschließlich zuständiger Behörden) und wie das zurückgerufene Material zu behandeln ist. Es ist eindeutig festzulegen, welche Rolle und welche Aufgaben dem Hersteller und dem Zulassungsinhaber bei der Einleitung und Durchführung von Rückrufen jeweils zukommen.

2 Es ist sicherzustellen, dass Rückrufaktionen unverzüglich und jederzeit in Gang gesetzt werden können. In bestimmten Fällen und zum Schutz der Gesundheit der Verbraucher und der Tiere kann es nötig sein, Produkte vor Ergründung der Ursache oder des vollen Ausmaßes des Qualitätsmangels zurückzurufen.

3 Die Wirksamkeit des Rückrufverfahrens ist regelmäßig zu bewerten, sowohl innerhalb als auch außerhalb der Dienststunden. Es ist zu überlegen, Schein-Rückrufaktionen durchzuführen, und das Ergebnis dieser Bewertung ist zu dokumentieren.

4 Zurückgerufene Produkte sind als solche zu kennzeichnen sowie getrennt und gesichert zu lagern, solange eine Entscheidung darüber aussteht, was mit ihnen geschehen soll. Der Fortschritt des Rückrufs ist bis zum Abschluss des Rückrufverfahrens und der Erstellung eines Abschlussberichts aufzuzeichnen, einschließlich einer Bilanzierung der ausgelieferten und zurückerhaltenen Mengen der betroffenen Produkte oder Chargen.

5 Alle betroffenen zuständigen Behörden sind vor Beginn eines Rückrufs zu informieren, es sei denn, zum Schutz der Verbraucher- oder der Tiergesundheit ist sofortiges Handeln geboten. Die zuständigen Behörden sind auch in Fällen zu informieren, in denen für eine mangelhafte Charge keine Rückrufaktion geplant ist, weil die Charge abgelaufen ist.

6 Zusätzlich zu Rückrufen können andere risikomindernde Maßnahmen in Betracht gezogen werden, um Risiken durch Qualitätsmängel zu bewältigen, wie z. B. die Übermittlung entsprechender Informationen an Fachkräfte des Gesundheitswesens. Ein solches Vorgehen ist mit den zuständigen Behörden zu erörtern und abzustimmen.

Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft. Sie gilt ab dem 16. Juli 2026.