Règlement d’exécution (UE) 2025/2091 de la Commission du 17 octobre 2025 établissant les bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires conformément au règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil

1 Le présent règlement établit les exigences relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires.

2 La fabrication de médicaments vétérinaires stériles et la fabrication aseptique sont conformes aux exigences supplémentaires énoncées à l’annexe I.

3 La fabrication de médicaments vétérinaires biologiques et immunologiques est conforme aux exigences supplémentaires énoncées à l’annexe II. Toutefois, le présent règlement ne s’applique pas aux médicaments vétérinaires immunologiques inactivés qui sont fabriqués à partir d’agents pathogènes ou d’antigènes issus d’un ou de plusieurs animaux appartenant à une unité épidémiologique et qui sont utilisés pour traiter le ou lesdits animaux appartenant à la même unité épidémiologique ou pour traiter un ou plusieurs animaux appartenant à une unité présentant un lien épidémiologique confirmé.

4 Des exigences supplémentaires et des adaptations spécifiques aux exigences énoncées dans le présent règlement sont énoncées à l’annexe III pour les médicaments vétérinaires suivants: a) les médicaments vétérinaires à base de plantes; b) les médicaments vétérinaires destinés à être incorporés dans des aliments médicamenteux pour animaux; c) les médicaments vétérinaires ectoparasiticides destinés à une application externe; d) les liquides, les crèmes et les pommades; e) les gaz médicinaux; f) les médicaments pressurisés en aérosol à inhaler présentés dans des récipients munis d’une valve doseuse.

5 Bien que le respect des exigences énoncées dans le présent règlement démontre le respect des bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires, d’autres méthodes que les exigences prévues par le présent règlement peuvent être mises en œuvre lorsqu’il est dûment justifié que cette autre méthode permet d’atteindre les mêmes objectifs et que la qualité, l’innocuité et l’efficacité du médicament vétérinaire concerné ainsi que le respect des termes de l’autorisation de mise sur le marché sont garantis.

Aux fins du présent règlement, on entend par: 1) «système qualité pharmaceutique», la somme totale des mesures mises en œuvre dans le cadre du processus de fabrication afin de garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés; 2) «gestion du risque qualité», un processus systématique, appliqué à la fois proactivement et rétroactivement, d’évaluation, de contrôle, de communication et d’examen des risques pour la qualité du médicament vétérinaire tout au long du cycle de vie du produit; 3) «site de fabrication», un site exerçant l’une des activités pour lesquelles une autorisation de fabrication est requise conformément à l’article 88, paragraphe 1, du règlement (UE) 2019/6; 4) «lot», une quantité définie de matière ou de produit qui subit le ou les mêmes procédés, de telle sorte qu’elle soit homogène. Pour le contrôle du produit fini, le lot d’un médicament vétérinaire est l’ensemble des unités d’une forme pharmaceutique provenant d’une même masse initiale de matières et ayant été soumis à une seule série d’opérations de fabrication ou à une seule opération de stérilisation ou, dans le cas d’un processus de production en continu, l’ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé. En cas de fabrication en continu, un lot correspond à une fraction définie de la production, caractérisée par son homogénéité attendue; 5) «produit vrac», tout produit qui a subi toutes les étapes de fabrication jusqu’au conditionnement final, celui-ci n’étant pas compris; 6) «produit intermédiaire», une matière partiellement transformée qui doit subir d’autres étapes de fabrication avant de devenir un produit vrac; 7) «produit fini», un médicament vétérinaire qui a subi toutes les étapes de la production, y compris le conditionnement dans son récipient final; 8) «conditionnement», toutes les opérations, y compris le remplissage (à l’exception du remplissage stérile) et l’étiquetage, qu’un produit vrac doit subir pour devenir un produit fini; 9) «article de conditionnement», tout matériau utilisé dans le conditionnement d’un médicament vétérinaire, à l’exclusion de tout emballage extérieur utilisé pour le transport ou l’expédition. Un article de conditionnement peut se rapporter au conditionnement primaire ou au conditionnement secondaire; 10) «contrôles en cours de fabrication», les contrôles effectués au cours de la production afin de surveiller et, si nécessaire, d’ajuster le procédé afin de veiller à ce que le produit soit conforme aux spécifications requises. La surveillance de l’environnement et les contrôles des équipements font partie des contrôles en cours de fabrication; 11) «qualification», le processus visant à démontrer que les entités, les locaux, les équipements, les utilités, les systèmes ou les matériaux sont adaptés à la tâche prévue et peuvent produire les résultats escomptés; 12) «validation», le processus consistant à démontrer qu’une méthode ou un procédé est adapté à l’usage prévu; 13) «échantillon de référence», un échantillon d’un lot de matières utilisées dans la fabrication d’un médicament vétérinaire ou un échantillon d’un produit fini qui est stocké en vue d’être analysé si nécessaire pendant la durée de conservation du lot concerné; 14) «échantillon modèle», un échantillon d’une unité entièrement conditionnée provenant d’un lot de produit fini qui est conservé dans un but d’identification; 15) «retraitement», le traitement de tout ou partie d’un lot de produit d’une qualité inacceptable à un stade déterminé de la production, de sorte que sa qualité puisse être rendue acceptable par une ou plusieurs opérations supplémentaires; 16) «zone», un espace. Un ensemble spécifique de pièces à l’intérieur d’un bâtiment associé à la fabrication d’un ou de plusieurs produits disposant d’une centrale de conditionnement d’air commune est considéré comme un espace unique; 17) «zone propre», une zone conçue, entretenue et contrôlée pour prévenir les contaminations particulaire et microbiologique; 18) «zone confinée», une zone conçue (y compris le traitement et la filtration de l’air), entretenue et contrôlée de manière à prévenir la contamination de l’environnement extérieur par des agents biologiques ou d’autres agents; 19) «zone séparée», une zone située sur un site de fabrication qui dispose d’un espace de stockage séparé, d’une chaîne de production séparée avec un système de chauffage, de ventilation et de climatisation (HVAC) séparé, d’équipements spécialisés réservés exclusivement à la production d’un type de produit présentant un profil de risque spécifique et qui est soumise à des restrictions en matière de déplacement du personnel et des équipements; 20) «sas», un espace clos muni de portes verrouillées, conçues pour maintenir le contrôle de la pression atmosphérique entre les pièces adjacentes (généralement soumises à des normes différentes en matière de propreté de l’air). Le sas a pour but d’empêcher la pénétration de particules et la contamination par des micro-organismes provenant d’une zone moins contrôlée. Une trappe de transferts désigne la même chose qu’un «sas», mais est généralement de plus petite taille; 21) «système clos», un système conçu et utilisé de manière à éviter l’exposition du produit ou de la matière à l’environnement ambiant. Des matières peuvent être introduites dans un système clos, mais l’ajout doit se faire de manière à éviter l’exposition du produit à l’environnement ambiant (par exemple au moyen de connecteurs stériles ou de systèmes de fusion). Un système clos peut devoir être ouvert (par exemple, pour installer un filtre ou effectuer un raccordement), mais il est remis à l’état clos par une étape de désinfection ou de stérilisation avant d’être utilisé dans le processus; 22) «contamination croisée», la contamination d’une matière ou d’un produit par une autre matière ou un autre produit; 23) «isolateur», une enceinte pouvant faire l’objet d’une biodécontamination interne reproductible, dont la zone de travail interne répond à des conditions de classe A et qui garantit une isolation constante et non compromise de son intérieur par rapport à l’environnement extérieur (par exemple, l’air ambiant de la salle blanche et le personnel). Il existe deux grands types d’isolateurs: a) les systèmes d’isolateurs clos, qui excluent toute contamination externe de l’intérieur de l’isolateur en effectuant le transfert de matière via une connexion aseptique à un équipement auxiliaire, plutôt que d’utiliser des ouvertures vers l’environnement extérieur. Les systèmes clos restent scellés tout au long des opérations; b) les systèmes d’isolateurs ouverts, conçus pour permettre l’entrée ou la sortie continue ou semi-continue des matières pendant les opérations à travers une ou plusieurs ouvertures. Les ouvertures sont conçues (par exemple, par surpression continue) afin d’exclure l’entrée d’un contaminant externe dans l’isolateur; 24) «fabrication en campagne», la fabrication séquentielle d’une série de lots du même produit au cours d’une période donnée, suivie du strict respect de mesures de contrôle préétablies avant le changement vers un autre produit. Il est possible d’utiliser les mêmes équipements pour des produits distincts dans la fabrication en campagne, à condition que des mesures de contrôle appropriées soient appliquées; 25) «traitement/fabrication aseptique», des activités de traitement ou de fabrication effectuées dans des conditions qui empêchent toute contamination; 26) «quarantaine», l’isolement — physique ou par d’autres moyens efficaces — des matières, des produits intermédiaires, vrac ou finis, dans l’attente d’une décision quant à leur libération ou à leur refus; 27) «réconciliation», une comparaison, en tenant dûment compte des variations normales, entre les quantités de produit ou de matières théoriquement et réellement produites ou utilisées; 28) «échantillonnage par les extrêmes», une méthode consistant à ne tester ou valider que les extrêmes de certains facteurs prédéterminés. La conception suppose que la validation de tout niveau intermédiaire est couverte par les tests ou la validation des extrêmes; 29) «échantillonnage matriciel», une méthode dans laquelle un sous-ensemble du nombre total d’échantillons possibles pour toutes les combinaisons de facteurs est testé à un moment donné, et un autre sous-ensemble d’échantillons est testé pour toutes les combinaisons de facteurs à un autre moment. Les résultats de chaque sous-ensemble d’échantillons sont supposés être représentatifs de tous les échantillons à un moment donné; 30) «signé», l’enregistrement de la personne qui a réalisé une action ou une revue particulière. Cet enregistrement peut consister en une signature complète manuscrite, des initiales, un cachet personnel ou une signature électronique avancée au sens de l’article 3, point 11), du règlement (UE) no 910/2014 du Parlement européen et du Conseil .

1 Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que les spécifications et instructions transmises au fabricant soient conformes aux termes de l’autorisation de mise sur le marché. Les modifications des spécifications ou instructions requises pour se conformer à une modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché sont immédiatement notifiées au fabricant.

2 Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique rapidement au fabricant toute information pertinente pour le procédé de fabrication, ainsi que toute information pertinente susceptible d’avoir une incidence sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité du médicament vétérinaire. À son tour, le fabricant informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de toute information recueillie dans le cadre des activités de fabrication et qui est pertinente pour la qualité, l’innocuité ou l’efficacité du médicament vétérinaire.

3 Lorsque le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché est une entité différente du fabricant, il évalue les résultats de l’examen de revue qualité produit visée à l’article 6 et évalue s’il y a lieu de mettre en œuvre une quelconque mesure appropriée.

4 Les obligations du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et du fabricant sont définies par écrit.

1 Les fabricants disposent d’un système complet de qualité pharmaceutique conçu pour garantir la qualité des médicaments vétérinaires.

2 Le respect des bonnes pratiques de fabrication et des termes de l’autorisation de mise sur le marché est un élément essentiel du système qualité pharmaceutique.

1 La conception du système qualité pharmaceutique repose sur les principes de gestion des risques suivants: a) l’évaluation des risques pour la qualité repose sur les connaissances scientifiques et l’expérience acquise sur les procédés pour, au final, garantir la protection de l’utilisateur et la sécurité des animaux traités; b) le niveau d’effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualité est proportionné au niveau de risque.

2 Bien que certains aspects puissent concerner l’ensemble de l’entreprise, le système qualité pharmaceutique est développé et mis en œuvre au niveau du site.

3 La taille de l’entreprise et la complexité des activités concernées sont prises en considération lors de l’élaboration d’un système qualité pharmaceutique ou de la modification d’un système existant. L’encadrement supérieur a la responsabilité ultime de veiller à l’efficacité du système qualité pharmaceutique et, à cette fin, veille à ce que des ressources appropriées soient allouées.

4 Le système qualité pharmaceutique est dûment documenté et son efficacité est contrôlée.

5 Le système qualité pharmaceutique garantit: a) qu’il existe un nombre suffisant de membres du personnel possédant les qualifications et la formation nécessaires et une répartition claire des responsabilités, y compris des responsabilités managériales; b) que les locaux et équipements sont adaptés à l’usage prévu et sont entretenus de manière appropriée; c) qu’il existe un système de documentation adéquat garantissant que des spécifications appropriées sont établies pour les matières utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, du produit intermédiaire, du produit vrac et du produit fini, que les procédures de production et de contrôle de la qualité sont clairement définies et que des enregistrements appropriés sont conservés; d) que des dispositions sont mises en place pour la sélection et le suivi des fournisseurs; e) que le procédé de fabrication est systématiquement réexaminé afin de faire en sorte qu’il soit capable de fournir de manière constante un produit de la qualité requise, conformément aux spécifications applicables et aux termes de l’autorisation de mise sur le marché; f) que des contrôles appropriés sont effectués sur les produits intermédiaires, de même que tout autre contrôle et validation en cours de fabrication; g) que les médicaments vétérinaires ne sont pas vendus ou fournis avant qu’une personne qualifiée ait certifié que chaque lot de production a été produit et contrôlé conformément aux exigences de l’autorisation de mise sur le marché et aux bonnes pratiques de fabrication; h) que les résultats de la surveillance des produits et des procédés sont pris en considération dans le cadre de la libération des lots et de l’investigation des déviations; i) que les défauts de qualité, les écarts et autres problèmes ou événements inhabituels susceptibles d’avoir une incidence sur la qualité du médicament vétérinaire sont détectés dès que possible, les causes recherchées et que des mesures correctives et/ou préventives appropriées sont prises. L’efficacité de ces mesures fait l’objet d’un suivi et d’une évaluation; j) que des dispositions sont mises en place pour l’évaluation prospective des changements planifiés et de leur approbation avant leur mise en œuvre, en tenant compte des exigences réglementaires applicables, ainsi que pour l’évaluation des changements mis en œuvre (maîtrise des changements); k) que des processus sont mis en œuvre pour garantir une gestion adéquate des activités externalisées; l) que les connaissances relatives au produit et à sa fabrication sont dûment gérées tout au long du cycle de vie du médicament vétérinaire et, en particulier, dans le contexte du transfert d’activités et de la mise en œuvre des changements apportés au procédés de fabrication ou aux procédures de contrôle; m) qu’il existe un processus d’auto-inspection et/ou d’audit de qualité qui évalue régulièrement l’efficacité du système qualité pharmaceutique.

1 Des revues qualité des produits sont réalisées et documentées chaque année pour chaque médicament vétérinaire, en tenant compte des examens précédents, et comprennent au moins un examen des éléments suivants: a) les matières utilisées dans le procédé de fabrication, en particulier celles provenant de nouvelles sources; b) la traçabilité de la chaîne d’approvisionnement des substances actives; c) les contrôles critiques en cours de fabrication et les résultats sur le produit fini; d) tous les lots qui n’ont pas répondu aux spécifications établies et les investigations effectuées à leur sujet; e) les déviations ou cas de non-conformité importants, les investigations effectuées à leur sujet et l’efficacité des mesures correctives et préventives qui en résultent; f) les changements apportés au procédé de fabrication ou aux méthodes d’analyse; g) les modifications des termes de l’autorisation de mise sur le marché ayant une incidence sur la qualité qui ont été soumises, accordées ou refusées, ainsi qu’un réexamen des obligations postérieures à la mise sur le marché ayant une incidence sur la qualité, y compris celles applicables aux médicaments vétérinaires destinés uniquement à l’exportation; h) les résultats du programme de suivi de la stabilité et toute tendance négative; i) les retours, les réclamations et les rappels relatifs à la qualité, ainsi que les investigations effectuées à ce moment-là; j) l’adéquation de toute autre mesure corrective antérieure concernant un produit, un procédé ou un équipement; k) l’état de qualification des équipements nécessaires et des utilités tels que le système HVAC, l’eau ou les gaz comprimés; l) toute disposition contractuelle relative aux activités externalisées pour garantir qu’elles sont à jour.

2 Des procédures sont établies pour la réalisation et l’évaluation des revues qualité produit et leur efficacité est vérifiée lors des auto-inspections visées à l’article 7. Les revues qualité produit peuvent être regroupées par type de produit (par exemple, formes pharmaceutiques solides, formes pharmaceutiques liquides, produits stériles), lorsque cela est scientifiquement justifié.

3 Les résultats des revues qualité produit sont évalués et il convient de déterminer si des mesures correctives et/ou préventives ou une éventuelle revalidation sont nécessaires. Le cas échéant, les possibilités pour améliorer la qualité sont prises en considération.

1 Des auto-inspections sont effectuées pour contrôler la mise en œuvre des dispositions relatives au personnel, aux locaux, aux équipements, à la documentation, à la production, au contrôle de la qualité, à la libération des lots et aux modalités de traitement des réclamations et des rappels relatifs à la qualité, dans le but de vérifier que les médicaments vétérinaires répondent aux normes de qualité requises et sont conformes aux termes de l’autorisation de mise sur le marché et aux bonnes pratiques de fabrication.

2 Les auto-inspections sont effectuées à des intervalles prédéfinis par des personnes ne participant pas aux activités auditées.

3 Les auto-inspections font l’objet d’enregistrements. Les rapports établis contiennent les observations formulées et, le cas échéant, des propositions de mesures correctives. Les mesures prises par la suite sont également consignées.

Il est procédé à un examen périodique du fonctionnement du système qualité pharmaceutique, avec la participation de l’encadrement supérieur, afin de déterminer les possibilités d’amélioration des médicaments vétérinaires, du procédé de fabrication et du système lui-même.

1 Chaque site de fabrication dispose d’un nombre suffisant de membres du personnel, possédant les qualifications et l’expérience pratique nécessaires compte tenu des opérations prévues. Les responsabilités individuelles du personnel sont clairement définies.

2 Les membres du personnel cadre, y compris les personnes qualifiées visées à l’article 97 du règlement (UE) 2019/6, le chef de production, le responsable du contrôle de la qualité et, le cas échéant, le responsable de l’assurance qualité ou le responsable de l’unité chargée de l’assurance de la qualité sont nommés par l’encadrement supérieur. Ils disposent de ressources suffisantes pour s’acquitter de leur mission.

3 Les obligations des membres du personnel cadre sont clairement définies dans leurs descriptions de tâches. Les relations hiérarchiques de ces personnes sont définies dans un organigramme. Il n’y a pas de lacunes ou de chevauchements inexpliqués. Le chef de production assume la responsabilité des activités décrites au chapitre VI, ainsi que de la formation du personnel et de la qualification et de l’entretien des équipements et des locaux utilisés pour la production. Le responsable du contrôle de la qualité est chargé des opérations de contrôle de la qualité prévues au chapitre VII et de la formation du personnel.

4 Le chef de production et le responsable du contrôle de la qualité sont indépendants l’un de l’autre. Dans les grandes organisations, il peut être nécessaire de déléguer certaines de leurs tâches. Toutefois, cette délégation de tâches n’entraîne pas une délégation de responsabilité. En outre, en fonction de la taille et de la structure organisationnelle de l’entreprise, un responsable de l’assurance qualité ou un responsable de l’unité chargée de l’assurance de la qualité distinct peut être nommé. Dans ce cas, les responsabilités du chef de production et du responsable du contrôle de la qualité peuvent être partagées avec le responsable de l’assurance qualité ou le responsable de l’unité chargée de l’assurance de la qualité.

5 Les consultants ont un niveau d’études, de formation et d’expérience adéquat pour pouvoir donner des conseils sur le sujet pour lequel ils sont engagés. Des informations relatives aux qualifications et au type de services fournis par les consultants sont conservées.

1 Tous les membres du personnel reçoivent une formation initiale et continue en rapport avec les tâches qui leur sont assignées. Une formation sur le système qualité pharmaceutique et les bonnes pratiques de fabrication est dispensée aux membres du personnel dont les activités les amènent à intervenir dans les zones de production et de stockage ou dans les laboratoires de contrôle, ainsi qu’aux autres membres du personnel dont les activités peuvent avoir une incidence sur la qualité du produit. Les membres du personnel travaillant dans des zones présentant un risque de contamination, telles que des zones propres ou des zones où des matières hautement actives, toxiques, infectieuses ou sensibles sont manipulées, reçoivent une formation spécifique. La formation comprend également les programmes d’hygiène visés à l’article 11.

2 L’efficacité pratique de la formation fait l’objet d’une évaluation périodique. Des informations relatives aux formations sont conservées.

1 Des programmes d’hygiène détaillés, adaptés aux différents besoins au sein du site de fabrication, sont établis. Ils comportent des procédures relatives à la santé, à l’hygiène et à l’habillement du personnel. Une attention particulière est accordée aux mesures d’hygiène nécessaires à la fabrication de préparations stériles et biologiques. Les procédures d’hygiène sont strictement suivies par toute personne entrant dans les zones de production et de contrôle.

2 Le personnel se voit proposer un examen médical lors du recrutement et un suivi médical ultérieur proportionné aux risques découlant des caractéristiques spécifiques du produit fabriqué et des tâches du personnel. Le personnel est encouragé à déclarer au fabricant les problèmes de santé qui peuvent avoir une incidence sur la qualité des produits.

3 Dans la mesure du possible, aucune personne atteinte d’une maladie infectieuse ou ayant des lésions ouvertes sur la surface exposée du corps n’intervient dans la fabrication de médicaments vétérinaires.

4 Toute personne entrant dans les zones de fabrication porte des vêtements de protection adaptés aux opérations à effectuer, qui sont changés lorsque cela est nécessaire. Les vêtements et leur qualité sont adaptés au procédé et à la classe de la zone de travail. Ils sont portés de manière à protéger l’opérateur et le produit contre le risque de contamination.

5 Le contact direct entre les mains de l’opérateur et les produits non protégés est évité, de même qu’avec les éléments du matériel qui entrent en contact avec les produits.

6 Il est interdit de manger, de boire, de mâcher ou de fumer, ou de stocker des aliments, des boissons, des articles pour fumeur ou des médicaments à usage personnel dans les zones de production et de stockage. Toute pratique non hygiénique dans la zone de fabrication ou dans toute autre zone où le produit pourrait être altéré est également interdite.

7 Les visiteurs ou le personnel non formés ne sont généralement pas admis dans les zones de production ou de contrôle de la qualité. Si cela est inévitable, les visiteurs ou le personnel non formé reçoivent des instructions à l’avance, notamment en ce qui concerne l’hygiène personnelle et les vêtements de protection prescrits, et ils sont étroitement surveillés.

1 Les locaux utilisés pour la fabrication ou l’importation de médicaments vétérinaires sont adaptés aux opérations prévues. En particulier, les locaux sont conçus ou adaptés, équipés, utilisés, nettoyés et entretenus de manière à réduire à un niveau minimum les possibilités de contamination extérieure, de contamination croisée, les risques d’erreurs et tout effet nocif sur la qualité des produits.

2 Les locaux sont conçus et équipés de manière à garantir une protection maximale contre l’entrée d’insectes ou d’autres animaux. Des mesures visant à empêcher l’entrée de personnes non autorisées sont mises en œuvre.

3 Les zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité ne sont pas utilisées comme lieu de passage par le personnel qui ne travaille pas dans ces zones.

1 Toute contamination croisée est évitée grâce à une conception et à une gestion appropriées des locaux. Les mesures de prévention de la contamination croisée sont proportionnées aux risques. Les principes de gestion du risque qualité sont utilisés pour évaluer et contrôler les risques.

2 En fonction du niveau de risque et sur la base des résultats d’une évaluation de la gestion du risque qualité, il peut être nécessaire de réserver des locaux et des équipements destinés aux opérations de fabrication ou de conditionnement à un produit ou à une classe de produits en particulier. Des locaux réservés sont nécessaires lorsqu’un risque ne peut être valablement maîtrisé par des mesures opérationnelles ou techniques.

3 L’agencement des locaux permet d’effectuer la production dans des zones reliées entre elles dans un ordre logique correspondant à la séquence des opérations et au niveau de propreté requis.

4 L’aménagement de l’espace de travail et de l’espace de stockage en cours de fabrication permet de réduire à un niveau minimum le risque de confusion entre différents produits ou leurs composants, d’éviter toute contamination croisée et de réduire à un niveau minimum le risque d’omission ou d’exécution incorrecte de l’une des étapes de fabrication ou de contrôle.

5 Lorsque les matières utilisées pour la production d’un médicament vétérinaire, d’un produit intermédiaire ou d’un produit vrac sont exposées à l’environnement, les surfaces intérieures de la zone (murs, sols et plafonds) sont lisses, exemptes de fissures et de joints ouverts, ne contiennent pas de particules et permettent un nettoyage facile et efficace et, si nécessaire, une désinfection.

6 Les tuyauteries, les luminaires, les points de ventilation et autres équipements sont conçus et implantés de manière à éviter la création de recoins difficiles à nettoyer. Dans la mesure du possible, à des fins d’entretien, ils sont accessibles depuis l’extérieur des zones de fabrication.

7 Les canalisations d’évacuation sont d’une taille suffisante et sont équipées de siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes sont évitées dans la mesure du possible et, lorsqu’elles se justifient, elles sont peu profondes pour faciliter le nettoyage et la désinfection.

8 Les zones de production sont convenablement ventilées par des installations de traitement d’air (température et, le cas échéant, humidité et filtration) adaptées aux produits manipulés, aux opérations effectuées en leur sein et à l’environnement extérieur.

9 En cas de production de poussière, par exemple lors des opérations d’échantillonnage, de pesage, de mélange et de traitement, ou lors du conditionnement des produits secs, des mesures spécifiques sont mises en œuvre pour éviter toute contamination croisée et faciliter le nettoyage.

1 Les zones de contrôle de la qualité sont généralement séparées des zones de production. Les laboratoires de contrôle des produits biologiques, microbiologiques et radio-isotopes sont également séparés les uns des autres. Toutefois, des contrôles en cours de fabrication peuvent être effectués dans la zone de production à condition qu’ils ne présentent aucun risque pour les produits.

2 Les zones de contrôle de la qualité sont conçues en fonction des opérations à effectuer dans ces zones. Un espace suffisant est prévu pour éviter les mélanges et les contaminations croisées pendant les analyses. Un espace de stockage adéquat est également prévu pour les échantillons et les dossiers. Des pièces séparées peuvent également être nécessaires pour protéger les instruments sensibles contre les vibrations, les interférences électriques, l’humidité ou tout autre état susceptible d’avoir une incidence négative sur leurs performances.

3 Des précautions particulières sont prises dans les zones de contrôle de la qualité où des substances dangereuses sont manipulées, telles que des échantillons biologiques.

1 Les zones de stockage sont d’une capacité suffisante pour permettre le stockage ordonné des différentes catégories de matières et de produits, y compris les produits en quarantaine, et les produits libérés, refusés, retournés ou rappelés.

2 Les aires de réception et d’expédition protègent les matières et les produits contre les intempéries. Les zones de réception sont conçues et équipées de manière à permettre, le cas échéant, le nettoyage des contenants avant leur stockage.

3 Les matières ou produits qui présentent un risque spécifique sont stockés dans des zones sûres et sécurisées.

4 Lorsque le statut de quarantaine est garanti par le stockage dans des zones distinctes, ces zones sont clairement marquées et leur accès est limité au personnel autorisé. Tout système remplaçant une quarantaine physique garantit un niveau de sécurité équivalent.

5 Des zones séparées sont prévues pour le stockage des matières ou produits refusés, rappelés ou retournés. Lorsque l’échantillonnage est effectué dans la zone de stockage, il est réalisé de manière à éviter toute contamination ou contamination croisée.

1 Les salles de repos et les cafétérias sont séparées des zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité. Les toilettes ne communiquent pas directement avec les zones de production, de stockage ou de contrôle de la qualité.

2 Les ateliers de maintenance sont, dans la mesure du possible, séparés des zones de production. Chaque fois que des pièces et des outils sont entreposés dans la zone de production, ils sont conservés dans des salles ou des casiers réservés à cet usage.

3 Les animaux sont détenus dans des zones séparées, avec une entrée et des installations de traitement de l’air séparées.

1 L’éclairage, la température, l’humidité et les conditions de ventilation sont appropriés et n’ont pas, directement ou indirectement, d’incidence négative sur les médicaments vétérinaires au cours de leur fabrication et de leur stockage, ni sur le bon fonctionnement des équipements. Lorsque des conditions particulières sont requises (température, humidité, par exemple), elles sont spécifiées et contrôlées.

2 Des mesures appropriées de surveillance des paramètres environnementaux clés sont mises en œuvre sur le site de fabrication.

1 Les équipements utilisés dans des opérations de production ou de contrôle sont adaptés à l’usage auquel ils sont destinés et ne présentent aucun danger pour le produit. Les parties de l’équipement de production qui entrent en contact avec le produit n’ont pas de propriétés indésirables de réaction, d’addition, d’adsorption ou d’absorption susceptibles d’affecter la qualité du produit.

2 Les équipements qui sont essentiels pour la qualité des produits sont soumis à une qualification appropriée.

3 Les balances et les équipements de mesure sont d’une portée et d’une précision appropriées pour garantir l’exactitude des opérations de pesage.

4 Les équipements sont utilisés et entretenus de manière à réduire à un niveau minimum le risque d’erreur et à éviter toute contamination, contamination croisée et, en règle générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.

5 Les équipements sont étalonnés, inspectés ou contrôlés, selon le cas, à intervalles définis afin de garantir leur bon fonctionnement. Dans le cas de systèmes informatisés, les contrôles comprennent une évaluation de la capacité du système à garantir l’intégrité des données. Des enregistrements appropriés de ces contrôles sont conservés. Des exigences supplémentaires relatives à l’utilisation de systèmes informatisés sont énoncées à l’annexe IV.

6 Les équipements sont nettoyés de manière appropriée afin d’éviter tout risque de contamination des produits. Les procédures de nettoyage ou de décontamination sont détaillées par écrit, en veillant à ce que le matériel de nettoyage ne devienne pas une source de contamination. Les équipements ne sont stockés que dans un endroit propre et sec.

7 L’emplacement et l’installation des équipements permettent de réduire à un niveau minimum les risques d’erreur ou de contamination. En général, les équipements, y compris les équipements de laboratoire, ne sont pas déplacés entre des zones à haut risque. Si des équipements sont déplacés entre des zones à haut risque, des mesures appropriées sont mises en œuvre pour éviter le risque de contamination croisée. Le cas échéant, le statut de qualification de l’équipement déplacé est également réexaminé.

8 Les tuyauteries fixes sont clairement étiquetées afin d’indiquer leur contenu et, le cas échéant, le sens d’écoulement.

9 L’eau à usage pharmaceutique et, le cas échéant, d’autres conduites d’eau sont désinfectées conformément à des procédures écrites qui précisent les limites d’action pour la contamination microbiologique et les mesures à prendre.

10 Les équipements défectueux sont retirés des zones de production et de contrôle de la qualité ou, si leur retrait n’est pas possible, sont clairement étiquetés comme défectueux.

1 Les locaux et équipements utilisés pour la fabrication de médicaments vétérinaires, y compris les utilités et les systèmes, sont qualifiés de manière appropriée pour garantir qu’ils sont adaptés aux opérations prévues. La qualification est effectuée selon les exigences énoncées à l’annexe V.

2 Les décisions relatives à la portée et à l’étendue de la qualification sont fondées sur une évaluation des risques, qui est documentée.

3 Avant de commencer la fabrication d’un nouveau type de médicament vétérinaire dans des locaux déjà qualifiés, le fabricant évalue s’il est nécessaire de procéder à une requalification compte tenu des risques et caractéristiques spécifiques du nouveau procédé de fabrication ou du nouveau produit.

4 Les locaux et équipements sont réévalués à intervalles appropriés afin de confirmer qu’ils restent adaptés aux opérations prévues.

1 Un système de documentation adéquat pour atteindre les objectifs du système qualité pharmaceutique est mis en place et tenu à jour.

2 Le système de documentation couvre de manière exhaustive les instructions et spécifications ainsi que d’autres documents pertinents pour le système qualité pharmaceutique et garantit l’enregistrement des activités susceptibles d’avoir, directement ou indirectement, une incidence sur la qualité des médicaments vétérinaires.

3 Le contenu des documents est univoque et tenu à jour.

4 La documentation peut être conservée sous diverses formes et les exigences énoncées dans le présent chapitre sont applicables quelle que soit la forme. Lorsque des systèmes électroniques, photographiques, d’enregistrement vidéo ou d’autres systèmes de traitement de données sont utilisés, les systèmes concernés sont d’abord validés afin de garantir qu’ils sont adaptés au stockage approprié des données pendant la période de conservation requise.

1 Les spécifications et instructions sont établies de manière ordonnée et sont rédigées clairement.

2 Les spécifications pour les matières utilisées dans la production de médicaments vétérinaires et pour le produit fini, ainsi que les instructions de fabrication, sont suffisantes pour garantir le respect des termes de l’autorisation de mise sur le marché et le niveau de qualité requis. Les éléments suivants, en particulier, sont dûment documentés: a) les spécifications relatives aux matières premières utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire et aux articles de conditionnement primaire comprennent; une description des matières premières utilisées, incluant toute information pertinente requise pour éviter tout risque d’erreur (par exemple, l’utilisation de codes internes), et l’identification du ou des fournisseurs agréés. Le cas échéant, une référence à une monographie de la pharmacopée est fournie; les exigences qualitatives et quantitatives ainsi que les critères d’acceptation, le cas échéant; les instructions d’échantillonnage et de contrôle, le cas échéant; les conditions de stockage et, le cas échéant, les précautions particulières de manipulation; la durée maximale de stockage; b) les spécifications applicables aux produits intermédiaires et aux produits vrac, y compris les critères de libération et la durée maximale de stockage, sont établies pour les opérations critiques et lors de l’achat ou de la distribution de ces produits; c) les spécifications applicables aux produits finis, notamment: le nom ou l’identification du produit et, le cas échéant, son code de référence; une description de la forme pharmaceutique et du conditionnement; les instructions relatives aux échantillonnages et aux contrôles; les exigences qualitatives et quantitatives avec les limites d’acceptation; les conditions de stockage et, le cas échéant, les précautions particulières de manipulation; la date de péremption; d) les instructions de fabrication (y compris une description du principal équipement à utiliser) et les contrôles en cours de fabrication, y compris les éléments suivants: le nom du produit, avec un code de référence du produit correspondant à son cahier des charges; une description de la forme pharmaceutique, du dosage du produit et de la taille du lot; une liste de toutes les matières à utiliser et les quantités correspondantes de chacune d’elles; une indication du produit principal attendu avec les limites acceptables et, le cas échéant, des produits intermédiaires pertinents; une indication de l’endroit où l’étape concernée devrait avoir lieu et des principaux équipements à utiliser; une indication ou une référence aux méthodes à utiliser pour préparer les équipements critiques (par exemple, nettoyage, assemblage, étalonnage, stérilisation); des instructions détaillées à suivre étape par étape (par exemple, vérifier qu’il ne reste pas de produits précédents dans les équipements et le poste de travail, contrôle des matières, prétraitements, ordre dans lequel ajouter les matières, paramètres critiques du procédé tels que le temps, la température, etc.); les instructions relatives aux éventuels contrôles en cours de fabrication, ainsi que leurs limites; si nécessaire, les exigences relatives au stockage en vrac des produits, y compris le récipient, l’étiquetage et, le cas échéant, les conditions particulières de stockage; les précautions particulières à observer; e) les instructions de conditionnement pour chaque médicament vétérinaire et la taille du conditionnement, y compris: le nom du produit ainsi que le numéro de lot du produit vrac et du produit fini; une description de sa forme pharmaceutique et de son dosage, le cas échéant; la présentation exprimée en nombre d’unités, ou de poids ou de volume du produit dans le récipient final; une liste complète de tous les articles de conditionnement requis, y compris les quantités, les tailles et les types, avec le code ou le numéro de référence correspondant à la spécification de chaque matériau d’emballage; des instructions pertinentes indiquant l’équipement à utiliser et les précautions à prendre, notamment la nécessité d’inspecter minutieusement la zone et l’équipement afin de vérifier le vide de ligne avant le début des opérations; des informations sur les contrôles en cours de fabrication avec des instructions concernant l’échantillonnage et les limites d’acceptation.

3 Les documents contenant les spécifications et les instructions, y compris toute modification qui y serait apportée, sont approuvés, signés et datés par les responsables habilités, et la date de mise en service est définie. Il convient de veiller à ce que seule la version en vigueur d’un document soit utilisée.

1 Des informations appropriées sont conservées pour permettre de retracer l’historique complet d’un lot. Au minimum, les éléments suivants sont documentés: a) les enregistrements de réception de chaque livraison des matières utilisées dans la fabrication des médicaments vétérinaires, y compris les produits vrac, les produits intermédiaires et les matériaux d’emballage. Les enregistrements de réception comprennent: le nom de la matière figurant sur le bon de livraison et les contenants, ainsi que, le cas échéant, le nom interne ou le code interne; le nom du fournisseur et du fabricant; le lot ou le numéro de référence du fournisseur; la quantité totale et le nombre de récipients reçus; la date de réception; le numéro de lot attribué après réception; toute observation pertinente; b) un dossier de lot contenant les informations suivantes: le nom du produit et le numéro de lot; les dates et heures du début, de chaque étape intermédiaire importante et de la fin de la production; le numéro de lot ou le numéro d’analyse et les quantités de chaque matière première effectivement pesées; l’identification (par exemple au moyen d’initiales ou d’un autre système approprié) de l’opérateur qui a effectué chaque étape importante et, le cas échéant, de la personne qui a contrôlé ces opérations; un enregistrement des contrôles en cours de fabrication et les initiales de l’opérateur qui les a effectués; des informations sur les opérations de fabrication effectuées et l’identification des principaux équipements utilisés; le rendement obtenu aux étapes pertinentes de la fabrication; des notes sur tout problème ou évènement inhabituel susceptible d’avoir une incidence sur la qualité du produit, en incluant les détails pertinents, avec une autorisation signée pour tout écart par rapport aux instructions de fabrication; l’approbation du dossier de lot par la personne chargée des opérations de traitement. Lorsqu’un procédé validé fait l’objet d’une surveillance et d’un contrôle continus, le dossier de lot peut se limiter à des rapports générés automatiquement contenant des synthèses sur la conformité et aux rapports sur les évènements atypiques et résultats hors spécifications ou les données non conformes; c) un dossier de conditionnement du lot contenant les informations suivantes: le nom et le numéro de lot du produit; les dates et les heures des opérations de conditionnement; l’identification (par exemple au moyen d’initiales ou d’un autre système approprié) de l’opérateur qui a effectué chaque étape significative et, le cas échéant, de la personne qui a contrôlé ces opérations; des enregistrements des contrôles portant sur la conformité avec les instructions de conditionnement, y compris les résultats des contrôles en cours de fabrication; des informations sur les opérations de conditionnement effectuées et l’identification des principaux équipements et des chaînes de conditionnement utilisées; dans la mesure du possible, des échantillons des matériaux d’emballage imprimés utilisés, y compris la codification du lot, la date de péremption et toute surimpression supplémentaire; des notes sur tout problème ou évènement inhabituel susceptible d’avoir une incidence sur la qualité du produit, y compris les détails, avec une autorisation signée pour tout écart par rapport aux instructions de conditionnement; les quantités et le numéro de référence ou l’identification de tous les articles de conditionnement imprimés et des produits vrac délivrés, utilisés, détruits ou remis en stock, ainsi que les quantités de produits obtenus, afin de permettre une réconciliation adéquate. Ces informations peuvent être omises lorsque des contrôles électroniques sont en place; l’approbation du dossier de conditionnement du lot par la personne chargée des opérations de conditionnement.

2 Les enregistrements sont effectués ou complétés au moment où chaque action est réalisée de manière à garantir la traçabilité de toutes les activités importantes concernant la fabrication des médicaments vétérinaires.

3 Des cahiers de vie sont conservés pour les analyses importantes ou critiques, pour les équipements et les zones de production. Ils sont utilisés pour consigner dans l’ordre chronologique, selon le cas, toute utilisation de la zone, de l’équipement ou de la méthode, les étalonnages, les opérations d’entretien, de nettoyage ou de réparation, y compris les dates et l’identité des personnes qui ont effectué ces opérations.

4 Les enregistrements pertinents servent de base à la certification et à la libération d’un lot donné.

1 Les politiques et procédures appliquées pour préserver la qualité du produit sont dûment documentées, en incluant les éléments suivants: a) la formation; b) la validation du procédé de fabrication et des méthodes d’analyse pertinentes; c) la qualification des locaux et des équipements (y compris les utilités et les systèmes); d) les procédures ou instructions pour la manipulation des matières et des produits; e) les procédures de libération et de refus des matières et des produits; f) les procédures de nettoyage et leur validation, qui sont conformes aux exigences énoncées à l’annexe V; g) les procédures relatives au contrôle de la qualité; h) l’entretien et l’étalonnage des équipements; i) la surveillance de l’environnement; j) les investigations des déviations et des cas de non-conformité; k) les procédures de traitement des réclamations relatives aux défauts qualité, au rappel et ou retour des produits; l) les procédures de traitement des changements apportés au procédé de fabrication (maîtrise des changements); m) les audits internes ainsi que les audits des fournisseurs et des sous-traitants; n) les transferts de technologie, le cas échéant.

2 Des procédures opératoires claires sont mises en place pour les principaux équipements de fabrication et d’analyse.

3 Un dossier d’établissement est préparé pour chaque site de fabrication intervenant dans la fabrication de médicaments vétérinaires, qui fournit une description détaillée des locaux, des activités menées sur le site de fabrication et du système qualité mis en œuvre. Un modèle figure à l’annexe VI.

1 La documentation relative au lot est conservée pendant un an après la date de péremption du lot auquel elle se rapporte ou au moins cinq ans après la certification du lot par la personne qualifiée, la durée la plus longue étant retenue.

2 La documentation critique à l’appui des informations contenues dans l’autorisation de mise sur le marché est conservée tant que l’autorisation reste en vigueur, y compris les données brutes pertinentes telles que les données relatives à la validation ou à la stabilité. Il peut être jugé acceptable de retirer certains documents, tels que les données brutes à l’appui des rapports de validation ou des rapports de stabilité, lorsque ces données ont été remplacées par un ensemble complet de nouvelles données. La justification de ce retrait est documentée et prend en compte les exigences relatives à la conservation des dossiers de lots. Dans le cas des données de validation du procédé, les données brutes afférentes sont conservées au moins pendant une durée couvrant celle de l’ensemble des lots libérés sur la base de cette validation.

3 Pour les autres types de documents, la période de conservation dépend de l’activité commerciale à laquelle ils se rapportent.

1 Des mesures appropriées sont mises en œuvre pour garantir l’intégrité des données à partir du moment où les données sont générées et tout au long de la période de conservation concernée, notamment: a) la mise en œuvre de mesures visant à protéger les données contre les pertes ou dommages accidentels par des méthodes appropriées telles que la duplication ou la sauvegarde et le transfert vers un autre système de stockage; b) la mise en œuvre de mesures visant à protéger les données contre toute manipulation illicite ou non autorisée. Dans le cas de systèmes informatisés, des contrôles appropriés sont mis en place pour limiter l’accès aux personnes habilitées, tels que l’utilisation de clés, de cartes, de codes personnels avec mots de passe, d’éléments biométriques ou d’accès restreint aux équipements informatiques et aux zones de stockage de données. Le type de contrôles de sûreté est adapté à la criticité du système informatisé; c) la mise en œuvre de mesures visant à garantir l’exactitude, l’exhaustivité, la disponibilité et la lisibilité des documents tout au long de la période de conservation. Les informations manuscrites sont consignées de manière claire, lisible et indélébile. Les mesures mises en œuvre sont proportionnées aux risques et à la criticité des données.

2 La délivrance, la révision, le remplacement et le retrait de tous les documents sont contrôlés par la tenue d’un registre de toutes les révisions (historiques de révision).

3 Toute modification apportée à un document est datée et signée. La modification n’empêche pas la lecture des informations originales. Le cas échéant, la raison de la modification est enregistrée.

1 Les opérations de fabrication (y compris les opérations de conditionnement) et les contrôles suivent des procédures clairement définies destinées à garantir la qualité du produit et le respect des exigences fixées dans l’autorisation de fabrication et l’autorisation de mise sur le marché correspondantes.

2 Les étapes de fabrication susceptibles d’avoir une incidence sur la qualité ou la reproductibilité de la production, y compris les changements importants qui y sont apportés, sont validées. Une revalidation périodique est requise pour garantir que ces procédés de fabrication restent en mesure d’atteindre les résultats escomptés. Le processus de validation est conforme aux exigences de l’annexe V.

3 Les procédés de fabrication sont dûment documentés et réexaminés régulièrement, et améliorés si nécessaire. Les effets des changements apportés au procédé de fabrication sur la qualité du produit fini et sur la nécessité de garantir l’homogénéité de la production sont pris en considération avant la mise en œuvre de tout changement. Aucun changement par rapport aux spécifications et procédés décrits dans le dossier accompagnant l’autorisation de mise sur le marché n’est mis en œuvre avant que l’approbation correspondante ne soit obtenue auprès des autorités compétentes, à l’exception des changements ne requérant pas d’évaluation conformément à l’article 61 du règlement (UE) 2019/6.

4 Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication.

5 Tout écart par rapport aux instructions ou aux procédures est évité autant que possible. Si une déviation se produit, elle est approuvée par écrit par une personne responsable après évaluation de son incidence sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité du médicament vétérinaire, avec la participation de la personne qualifiée si nécessaire. Les déviations font l’objet d’une investigation afin de déterminer la cause racine et de mettre en œuvre des mesures correctives et préventives, le cas échéant.

6 Le fabricant informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de toute contrainte dans les opérations de fabrication susceptible d’entraîner l’instauration de mesures de limitation de la distribution du médicament vétérinaire.

1 La manipulation des matières et des produits, notamment les aspects liés à la réception, à la mise en quarantaine, à l’échantillonnage, au stockage, à l’étiquetage et au conditionnement, est effectuée conformément aux procédures ou instructions écrites et consignée, le cas échéant.

2 Toutes les matières entrantes sont contrôlées pour déterminer si la livraison correspond à la commande.

3 Les contenants sont nettoyés si nécessaire. Les dommages causés aux contenants et tout autre problème (par exemple, preuve d’altération des scellés ou preuve de violation de l’intégrité de l’emballage) susceptibles d’avoir une incidence négative sur la qualité de la matière sont examinés, enregistrés et signalés au service responsable du contrôle de la qualité.

4 Les conditions de transport des produits vrac, des produits intermédiaires et des échantillons sont vérifiées afin de garantir le respect de toutes les conditions spécifiées.

5 Les matières entrantes sont mises en quarantaine physique ou administrative immédiatement après leur réception, jusqu’à ce que leur libération soit autorisée par une personne responsable, après vérification du respect des spécifications applicables. Si une livraison de matières est composée de différents lots, chaque lot est considéré séparément aux fins de l’échantillonnage, des contrôles et de la libération.

6 Toutes les matières sont stockées dans des conditions appropriées pour garantir la qualité et de manière ordonnée afin de permettre la séparation des lots (physique ou électronique) et la rotation des stocks.

7 Les récipients sont étiquetés de manière appropriée et comprennent les éléments suivants: d) le nom désigné du produit et, le cas échéant, le code de référence interne; e) le numéro de lot attribué à la réception; f) le cas échéant, le statut du contenu (par exemple, en quarantaine, en cours de contrôle, libéré, refusé); g) le cas échéant, une date de péremption au-delà de laquelle de nouveaux contrôles sont nécessaires. En cas d’utilisation de systèmes de stockage entièrement informatisés, toutes les informations visées aux points a) à d) n’ont pas à figurer sous une forme lisible sur l’étiquette.

8 À tout moment de la production, tous les produits, les récipients contenant du vrac, le matériel le plus important sont étiquetés et le cas échéant, les locaux utilisés sont identifiés par tout moyen en indiquant le nom du produit fabriqué, son dosage si nécessaire et le numéro de lot. Le stade de production peut également être mentionné.

9 Des précautions particulières sont prises lors de la manipulation de substances ou de produits secs afin d’éviter la production et la diffusion de poussières, en particulier pour les matières hautement actives ou sensibles.

1 Les fournisseurs de matières utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire sont approuvés après vérification de leur aptitude. Dans le cas des matières critiques, la qualification des fournisseurs est requise. Le niveau de surveillance des fournisseurs est proportionné aux risques que présentent les différentes matières pour la qualité du produit.

2 Les exigences de qualité (spécifications) applicables aux matières utilisées dans la fabrication des médicaments vétérinaires sont convenues avec le fournisseur et documentées.

3 Le respect des exigences énoncées dans l’autorisation de mise sur le marché est vérifié au moyen de contrôles appropriés. Le niveau de surveillance et les tests supplémentaires requis sont proportionnés aux risques. La stratégie de contrôle est justifiée et, au minimum, un essai d’identification est réalisé sur chaque lot à partir d’échantillons prélevés dans tous les contenants. L’échantillonnage d’une partie des contenants n’est acceptable que lorsque des procédures validées fondées sur les principes de gestion du risque qualité sont en place pour garantir l’étiquetage correct des contenants et que les risques potentiels pour la qualité sont pris en considération, par exemple grâce à la qualification du fournisseur. À intervalles appropriés, compte tenu des risques, une analyse complète des substances actives et des autres matières critiques est effectuée et les résultats sont comparés avec le certificat d’analyse du fabricant ou du fournisseur afin de vérifier la fiabilité de ce dernier. Les analyses peuvent être externalisées. Si ces analyses révèlent une divergence, une investigation est effectuée et des mesures appropriées sont prises. L’acceptation des certificats d’analyse du fabricant ou du fournisseur des matériaux est suspendue jusqu’à la mise en œuvre de ces mesures.

4 Une expérience suffisante avec le fournisseur ou le fabricant de substances actives concerné, y compris l’évaluation des lots reçus précédemment et les antécédents de respect des spécifications, est requise avant de réduire le nombre de contrôles en interne. Tout changement significatif apporté aux procédés de fabrication ou de contrôle des substances actives est également considéré comme un facteur pertinent.

5 Des audits sur les sites des fabricants et des fournisseurs de substances actives sont réalisés à intervalles appropriés, selon une approche fondée sur les risques, afin de confirmer qu’ils sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication et de distribution et aux spécifications fournies. Une attention particulière est accordée à toute contamination croisée potentielle par d’autres matières présentes sur le site. Les défaillances sont clairement établies et des mesures correctives et préventives sont mises en œuvre, le cas échéant.

1 La fabrication de produits autres que les médicaments est généralement évitée dans les zones et avec les équipements destinés à la fabrication de médicaments vétérinaires, à moins que des mesures visant à prévenir toute contamination croisée ne soient mises en œuvre de manière efficace. En particulier, la production ou le stockage de substances chimiques utilisées dans les biocides et les produits phytopharmaceutiques sont évités dans les zones utilisées pour la fabrication ou le stockage de médicaments vétérinaires, sauf lorsque la même substance, présentant la même qualité, est également utilisée pour la fabrication de médicaments vétérinaires.

2 Lorsque des médicaments vétérinaires sont produits dans une zone commune avec des produits autres que les médicaments, les bonnes pratiques de fabrication des médicaments sont mises en œuvre dans la zone.

3 Les opérations sur différents produits ne sont pas effectuées de manière simultanée ou consécutive dans le même local, sauf s’il n’y a pas de risque de mélange ou de contamination croisée.

4 Avant le début de toute opération de fabrication, il convient de veiller à ce que la zone de travail et les équipements soient propres et exempts de matières, de produits, de résidus de produits ou de documents non requis pour l’opération en cours. Les mélanges de matières et matériels sont évités.

5 À tous les stades de la production, les produits et les matières sont protégés contre toute contamination microbienne ou autre. Le risque de contamination croisée est évalué en tenant compte des caractéristiques du produit et du procédé de fabrication. Le risque de contamination croisée accidentelle résultant du rejet incontrôlé de poussières, de gaz, de vapeurs, d’aérosols, de matériel génétique ou d’organismes provenant de substances actives ou d’autres matières utilisées dans la production, de résidus présents sur les équipements et des vêtements des opérateurs est évalué.

6 Des mesures visant à prévenir toute contamination croisée établie sur la base des principes de gestion du risque qualité sont mises en place. Les mesures pouvant être envisagées pour prévenir toute contamination croisée sont notamment les suivantes: a) l’installation d’un site de fabrication ou d’une zone de production confinée dédiés par campagne (affectation liée à une séparation temporelle), suivie d’un procédé de nettoyage dont l’efficacité est démontrée; b) l’utilisation de zones séparées; c) l’utilisation de systèmes clos pour le traitement et le transfert de matières ou de produits; d) l’utilisation de sas et de cascades de pression pour confiner les contaminants potentiels en suspension dans l’air à l’intérieur d’une zone déterminée; e) l’utilisation de systèmes de barrière physique, y compris des isolateurs, comme mesures de confinement; f) l’affectation d’équipements spécifiques ou de certaines parties de ceux-ci (par exemple, des filtres) à un type donné de produit présentant un profil de risque spécifique; g) l’utilisation de technologies jetables à usage unique; h) la mise en œuvre de procédures validées de nettoyage ou de décontamination adaptées aux caractéristiques spécifiques du produit et du procédé de fabrication. Les procédures de nettoyage ou de décontamination nécessaires, y compris leur fréquence, sont déterminées sur la base d’une évaluation des risques; i) d’autres mesures organisationnelles appropriées, telles que le port de vêtements de protection spécifiques à l’intérieur des zones où les produits présentant un risque élevé de contamination sont fabriqués, la mise en œuvre de mesures adéquates pour la manipulation des déchets, de l’eau de rinçage contaminée et des tenues souillées, ou l’imposition de restrictions à la circulation du personnel.

7 La stratégie de contrôle porte sur tous les risques potentiels, y compris les mesures prises au niveau des locaux, des équipements et du personnel, les contrôles des matières utilisées dans la fabrication, la mise en œuvre de procédures efficaces de stérilisation et d’assainissement et des systèmes de surveillance adéquats. L’ensemble des mesures mises en œuvre garantit l’absence de contamination des produits fabriqués sur le site de fabrication. Il convient de ne pas se fier uniquement aux phases terminales des procédés ou aux analyses finales effectuées sur les produits finis.

8 L’efficacité des mesures mises en œuvre est réexaminée périodiquement selon des procédures établies. Cette évaluation donne lieu, si nécessaire, à la mise en œuvre de mesures correctives et préventives.

1 Le nom et le numéro de lot du produit manipulé sont affichés à chaque station ou chaîne de conditionnement.

2 Les articles de conditionnement primaires sont propres avant les opérations de répartition. L’étiquetage est effectué aussi rapidement que possible après la répartition et la fermeture. Si cela n’est pas possible, des procédures appropriées sont mises en œuvre pour éviter les mélanges ou les erreurs d’étiquetage.

3 La bonne exécution des opérations d’impression (par exemple, numéros de code, dates de péremption) est vérifiée et enregistrée. Les informations imprimées ou gaufrées sur les articles de conditionnement sont claires et résistantes à la décoloration ou à l’effacement.

4 Des contrôles sont effectués pour vérifier le bon fonctionnement des lecteurs de codes électroniques, des compteurs d’étiquettes ou des dispositifs similaires.

5 Des mesures appropriées sont mises en œuvre pour éviter les substitutions, telles que le stockage et le transport d’étiquettes prédécoupées et d’autres matières imprimées en vrac dans des récipients fermés distincts. Une attention particulière est apportée lors de l’utilisation des étiquettes prédécoupées et lors des opérations de surimpression hors ligne. Pour éviter les substitutions, il est préférable d’utiliser les étiquettes en rouleau plutôt que des étiquettes prédécoupées.

6 Les contrôles du produit en ligne de conditionnement doivent permettre de vérifier au moins les points suivants: a) l’apparence générale du conditionnement ; b) la présence de tous les éléments de conditionnement ; c) l’utilisation des produits et des articles de conditionnement corrects ; d) l’exactitude des surimpressions ; e) le bon fonctionnement des contrôles de ligne. Les échantillons prélevés sur une ligne de conditionnement ne devraient pas être remis dans le lot.

7 Tout écart significatif ou inhabituel observé lors de la réconciliation entre la quantité de produits vrac mise en œuvre, le nombre d’article de conditionnement utilisés et le nombre d’unités produites est examiné et résolu avant la libération du produit.

8 Les articles de conditionnement primaire périmés ou obsolètes ou les articles de conditionnements imprimés sont détruits et cette élimination est enregistrée. Une procédure documentée est respectée pour le cas où des articles imprimés sans numéros de lot sont remis en stock. .

1 Les produits refusés en portent clairement l’indication et sont stockés séparément, dans une zone d’accès réservé. Ils sont soit retournés au fournisseur, soit retraités, soit détruits. Quelle que soit l’action entreprise, elle est approuvée par une personne autorisée et fait l’objet d’un compte rendu.

2 Le retraitement des produits refusés ne peut être accepté qu’à titre exceptionnel et à condition que la qualité du produit final ne soit pas affectée et que les spécifications énoncées dans l’autorisation de mise sur le marché soient respectées. La récupération de produits conformes aux spécifications requises à partir d’un lot différent n’est possible qu’après une évaluation des risques, y compris tout effet éventuel sur la durée de conservation. Des enregistrements sont conservés à cet effet.

3 La nécessité de réaliser des contrôles supplémentaires sur tout produit fini qui a été retraité, ou dans lequel un produit récupéré a été incorporé, est évaluée par le département du contrôle de la qualité.

4 Les produits retournés, qui ne sont plus sous la responsabilité du fabricant, sont détruits, à moins que leur qualité ne soit confirmée par le service de contrôle de la qualité. Lors de cet examen, la nature du produit, les conditions de stockage, son état et l’historique de la situation ainsi que le temps écoulé depuis sa livraison, sont pris en considération. Ces produits ne sont pas jugés aptes à une remise sur le marché ou à une réutilisation s’il subsiste le moindre doute sur leur qualité. Toute action entreprise fait l’objet d’un compte rendu.

L’utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication de médicaments vétérinaires est conforme aux exigences supplémentaires énoncées à l’annexe VII.

1 Un service de contrôle de la qualité indépendant des autres services est mis en place et maintenu.

2 Le service de contrôle de la qualité se voit allouer des ressources suffisantes, notamment en ce qui concerne le personnel, les locaux et les équipements, afin de garantir que le contrôle de la qualité peut être effectué efficacement compte tenu de la nature et de l’ampleur des opérations de fabrication.

3 Le service de contrôle de la qualité veiller à ce que des contrôles appropriés soient effectués et que les matières ne soient pas libérées en vue de leur utilisation, ni les produits libérés en vue de leur vente ou de leur distribution, tant que leur qualité n’a pas été jugée satisfaisante. Le service de contrôle de la qualité est au moins responsable des tâches suivantes: a) établir, valider et mettre en œuvre des procédures de contrôle de la qualité; b) superviser le contrôle des échantillons de référence et des échantillons modèles des matières et des produits, le cas échéant; c) veiller à l’étiquetage correct des contenants des matières et des produits; d) garantir le suivi de la stabilité des produits; e) participer aux investigations des réclamations relatives à la qualité du produit. Toutes les activités visées au premier alinéa, points a) à e), sont menées conformément à des procédures écrites et, si nécessaire, enregistrées.

4 Le responsable du contrôle de la qualité supervise toutes les procédures de contrôle de la qualité. Il est notamment chargé des tâches suivantes: a) approuver les spécifications, les instructions d’échantillonnage, les méthodes d’analyses et autres procédures de contrôle de la qualité; b) veiller à ce que les contrôles requis soient effectués et les enregistrements correspondants évalués; c) veiller à ce que les validations appropriées soient effectuées; d) approuver ou refuser les matières premières utilisées dans la production, les produits intermédiaires, les produits vrac et les produits finis; e) assurer la qualification et l’entretien des locaux et des équipements utilisés pour le contrôle de la qualité; f) approuver et surveiller la performance des sous-traitants d’analyse.

5 Le personnel participant au contrôle de la qualité a accès aux zones de production et à tous les documents nécessaires à l’évaluation du contrôle de la qualité, notamment: a) les spécifications; b) les procédures décrivant les échantillonnages et les analyses; c) les rapports de contrôle et/ou les certificats d’analyse; d) les procédures et les enregistrements concernant l’étalonnage, la qualification des instruments et la maintenance du matériel; e) les dossiers de validation des méthodes d’analyses, le cas échéant; f) les données concernant la surveillance de l’environnement (air, eau et autres utilités), le cas échéant; g) les procédures d’examen des résultats hors spécifications et des résultats hors tendance.

6 Les données pertinentes relatives au contrôle de la qualité, telles que les résultats des analyses, les rendements et les données environnementales, sont évaluées de manière à permettre l’analyse des tendances. En cas de tendances non conformes aux spécifications ou de tendances atypiques significatives, leur incidence éventuelle sur les lots sur le marché est évaluée. Lorsque, à la suite de cette évaluation, il est conclu que la qualité du médicament vétérinaire mis sur le marché peut être affectée ou qu’une pénurie d’approvisionnement est prévisible, les autorités compétentes en sont informées.

7 Un contrôle de la qualité est effectué avant la libération d’un médicament vétérinaire en vue de sa vente ou de sa distribution. Ce contrôle porte sur tous les facteurs pertinents, y compris les conditions de production, les résultats des tests effectués en cours de fabrication, l’examen de la documentation relative à la fabrication (y compris le conditionnement), le respect des spécifications du produit fini et l’examen du conditionnement final.

8 Les activités de contrôle de la qualité peuvent être externalisées pour autant que les exigences énoncées à l’article 43 soient respectées. Lorsque les contrôles sur les matières utilisées dans la fabrication des médicaments vétérinaires sont externalisés, des audits sont effectués par le fabricant ou par l’intermédiaire d’un tiers afin de garantir le respect des exigences applicables en matière de bonnes pratiques de fabrication et des spécifications ou méthodes fournies.

1 Un plan d’échantillonnage est établi, qui tient compte des risques pour la qualité du médicament vétérinaire et porte sur les différentes matières utilisées dans le procédé de fabrication ainsi que sur les différentes étapes de la production.

2 Les échantillons sont représentatifs du lot de matières ou de produits dont ils sont issus. Le prélèvement d’échantillons est effectué conformément à des procédures écrites qui décrivent au moins les éléments suivants: a) la quantité d’échantillons à prélever; b) les matériels et récipients à utiliser; c) les précautions à observer pour éviter toute contamination; d) toute autre précaution à observer, spécialement lors de l’échantillonnage de produits stériles ou dangereux; e) les conditions de stockage des échantillons prélevés; f) les consignes de nettoyage du matériel de prélèvement utilisé.

3 Le personnel chargé de prélever des échantillons reçoit une formation sur les points suivants: a) les techniques et matériels d’échantillonnage; b) les risques de contamination croisée; c) les précautions à prendre à l’égard des substances instables ou stériles; d) la nécessité d’enregistrer toute circonstance inattendue ou inhabituelle; e) d’autres aspects pertinents pour la mise en œuvre des procédures d’échantillonnage.

4 Les récipients des échantillons portent une étiquette indiquant leur contenu, le numéro de lot, la date de prélèvement et les contenants à partir desquels les échantillons ont été prélevés. Lorsque les récipients sont trop petits, l’utilisation de codes-barres ou d’autres moyens permettant l’accès à ces informations peut être envisagée. Les récipients des échantillons sont manipulés et stockés de manière à réduire à un niveau minimum le risque d’interversion ou de détérioration de leur contenu. Les conditions de stockage énoncées dans l’autorisation de mise sur le marché sont respectées.

5 Les échantillons sont tenus à la disposition des autorités compétentes pendant les durées suivantes: a) des échantillons de référence et/ou des échantillons modèles de chaque lot de produits finis sont conservés au moins un an après la date de péremption. L’échantillon de référence est contenu dans son conditionnement primaire d’origine. Toutefois, dans le cas de présentations d’un volume important, lorsqu’il n’est pas possible de conserver des échantillons de chaque lot dans son conditionnement final, le fabricant veille à ce qu’un nombre suffisant d’échantillons représentatifs de chaque lot soit conservé et à ce que le contenant utilisé pour le stockage soit composé du même matériau que le conditionnement primaire dans lequel le produit est commercialisé; b) des échantillons de référence des matières utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires, autres que les solvants, les gaz ou l’eau, sont conservés pendant au moins deux ans après la libération du produit. Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte; c) des échantillons des matériaux d’emballage sont conservés jusqu’à péremption du produit fini concerné. À cette fin, la conservation des supports imprimés dans le cadre des échantillons de référence et/ou des échantillons modèles est également acceptable. Pour les produits finis, les échantillons de référence et les échantillons modèles peuvent être considérés comme interchangeables.

6 Les échantillons de référence sont d’une taille suffisante pour permettre la réalisation, au moins à deux reprises, de l’ensemble des contrôles analytiques du lot conformément à l’autorisation de mise sur le marché.

7 Dans les cas où le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché n’est pas l’entité responsable de la libération des lots ou lorsque plusieurs sites sont responsables de la fabrication ou de la libération des lots, la responsabilité du prélèvement et du stockage des échantillons de référence et de rétention est définie par contrat.

8 La capacité à effectuer des contrôles appropriés jusqu’à péremption du médicament vétérinaire est garantie.

1 Des contrôles sont effectués pour que chaque lot du produit fini réponde aux spécifications applicables et soit conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché. Les contrôles sont effectués à des stades appropriés de la production afin de vérifier les conditions qui sont déterminantes pour la qualité du produit. Les méthodes de contrôle sont validées.

2 Les informations suivantes sont conservées dans le cadre des contrôles effectués: a) le nom de la matière première ou du produit fini et, le cas échéant, son dosage; b) le numéro de lot et, le cas échéant, le nom du fabricant et/ou du fournisseur; c) les références aux spécifications correspondantes et aux procédures de contrôle; d) les résultats des analyses, y compris les observations et les calculs ainsi que les références à tout certificat d’analyse; e) les dates des contrôles; f) les initiales des opérateurs; g) les initiales des personnes qui ont vérifié les analyses et les calculs, le cas échéant; h) une décision claire d’acceptation ou de refus (ou toute autre décision sur le statut du produit), la date et la signature du responsable désigné; i) la référence au matériel utilisé.

3 Les substances de référence sont appropriées à l’usage auquel elles sont destinées. La qualification et la certification de ces substances de référence sont clairement mentionnées et documentées. En cas d’existence de substances de référence officielles issues d’une source officiellement reconnue, celles-ci sont utilisées de préférence en tant que substances de référence primaires, sauf si cela se justifie pleinement. L’utilisation de substances secondaires doit être documentée et leur traçabilité par rapport aux substances primaires est démontrée. Ces substances officiellement répertoriées sont utilisées pour l’objet défini dans la monographie pharmacopée correspondante, sauf autorisation contraire de la part de l’autorité compétente concernée.

4 Les substances et matériels utilisés pour les contrôles effectués dans le cadre du contrôle de la qualité, tels que les réactifs, les milieux de culture, la verrerie et les substances de référence, sont de qualité appropriée et utilisées conformément aux instructions du fabricant, sauf exception scientifiquement justifiée. La date de péremption des réactifs et des milieux de culture est indiquée sur l’étiquette, ainsi que les conditions de stockage spécifiques. Si nécessaire, la vérification de l’identité ou les contrôles sont envisagés dès réception ou avant utilisation.

5 Le cas échéant, les animaux utilisés pour tester des composants, des matières ou des produits sont mis en quarantaine avant utilisation. Ils sont détenus et contrôlés de manière à garantir qu’ils sont adaptés à l’usage prévu. En outre, ils sont identifiés et font l’objet d’enregistrements appropriés pour consigner l’historique de leur utilisation.

6 Les milieux microbiologiques et les souches utilisés sont décontaminés selon une procédure standard et éliminés de manière à prévenir toute contamination croisée.

1 Après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, un programme est mis en œuvre pour vérifier que, dans les conditions de stockage pertinentes spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché et dans un conditionnement identique à celui destiné à la mise sur le marché, le médicament vétérinaire reste conforme aux spécifications pendant la durée de conservation (ci-après le «programme de suivi de la stabilité»).

2 Le programme de suivi de la stabilité est décrit dans un protocole écrit qui précise, entre autres, le nombre de lots, les méthodes de contrôle à utiliser, les critères d’acceptation et la fréquence des contrôles. La méthode utilisée dans le programme de suivi de la stabilité peut différer de l’approche suivie pour obtenir les données relatives à la stabilité présentées dans la demande d’autorisation de mise sur le marché (par exemple, une autre fréquence des analyses), pour autant que cela soit justifié.

3 Les études de suivi de la stabilité sont généralement réalisées sur le produit fini tel que libéré par le fabricant, sauf si une approche différente est dûment justifiée. Lorsque des produits intermédiaires ou des produits vrac sont stockés pendant de longues périodes, il est envisagé d’inclure dans le programme de suivi de la stabilité les lots qui ont été fabriqués à partir de ces produits stockés pendant la période de temps la plus longue. Il n’est pas nécessaire de réaliser des études de suivi de la stabilité sur le produit reconstitué dans le cadre du programme de suivi de la stabilité.

4 Le nombre de lots et la fréquence des contrôles sont appropriés pour permettre une analyse des tendances et tiennent compte des risques, tels que des changements importants dans la production, des déviations significatives, des opérations de reprise ou de retraitement. Pour chaque produit fabriqué, il est inclus dans le programme d’études de stabilité au moins un lot par an pour chaque dosage et chaque type de conditionnement primaire, sauf si aucun lot n’a été fabriqué durant cette année ou si une fréquence différente est justifiée). Pour les produits dont le programme de suivi de la stabilité nécessite l’utilisation d’animaux et lorsqu’aucune méthode alternative validée n’est disponible, la fréquence des contrôles peut être adaptée. Le principe d’une approche matricielle ou par les extrêmes peut être appliqué si cela est scientifiquement justifié dans le protocole.

5 Les résultats des études de suivi de la stabilité font l’objet d’un réexamen périodique et sont mis à la disposition du personnel cadre et, en particulier, de la personne qualifiée. Une synthèse de toutes les données générées est conservée.

1 Avant de transférer une méthode d’analyse, le site de transfert vérifie que la méthode d’analyse est conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché et aux exigences réglementaires applicables.

2 Le transfert des méthodes d’analyse d’un laboratoire (le laboratoire procédant au transfert) à un autre laboratoire (le laboratoire de destination) est décrit dans un protocole détaillé.

3 Le protocole comporte notamment les éléments suivants: a) l’identification de l’analyse à effectuer et de la méthode d’analyse à transférer; b) l’identification des éventuelles exigences de formation supplémentaires; c) l’identification des standards de référence et des échantillons à contrôler; d) l’identification de toute condition particulière de transport et de stockage des éléments de contrôle; e) les critères d’acceptation.

4 Les déviations au protocole sont investiguées avant la clôture du processus de transfert technique. Le rapport de transfert technique documente les résultats comparatifs du processus et identifie, le cas échéant, les points où la méthode d’analyse nécessite une revalidation.

1 Chaque site de fabrication de médicaments vétérinaires dans l’Union dispose d’au moins une personne qualifiée.

2 Afin de se conformer à l’obligation énoncée à l’article 97, paragraphe 6, du règlement (UE) 2019/6, la personne qualifiée vérifie, au minimum, les aspects suivants: a) l’origine et les spécifications des matières utilisées dans la fabrication des médicaments vétérinaires et des articles de conditionnement sont conformes à l’autorisation de mise sur le marché; b) les substances actives ont été fabriquées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et distribuées conformément aux bonnes pratiques de distribution; c) le cas échéant, la sécurité virale et microbienne et le statut au regard de l’EST (encéphalopathie spongiforme transmissible) de toutes les matières utilisées dans la fabrication sont conformes à l’autorisation de mise sur le marché; d) toutes les étapes de la fabrication, y compris les contrôles et les essais, ont été effectuées conformément à l’autorisation de mise sur le marché et sur un site de fabrication autorisé dans le cadre de celle-ci, et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication; e) tous les contrôles et vérifications en cours de fabrication requis, y compris la surveillance de l’environnement, ont été effectués et des enregistrements appropriés sont conservés; f) les données des essais effectués dans le cadre du contrôle de la qualité du produit fini démontrent la conformité avec les spécifications applicables ou, le cas échéant, avec le programme de tests de libération en temps réel; g) les données de suivi de la stabilité permettent d’appuyer la certification; h) l’impact de tout écart par rapport au processus de fabrication ou aux essais a été évaluée et toutes les vérifications et contrôles additionnels ont été terminés; i) l’impact de tout changement apporté au processus de fabrication ou aux essais a été évaluée et toutes les vérifications et contrôles additionnels ont été terminés; j) les audits des sites de fabrication et des sites participant à la fabrication des substances actives ou aux essais les concernant permettent d’appuyer la certification du lot; k) les mesures liées à l’externalisation des activités de fabrication ou de contrôle, telles que prévues dans les contrats de sous-traitance, sont en place; l) toutes les investigations en lien avec le lot à certifier et susceptibles d’avoir une incidence sur sa qualité ont été menées jusqu’à un niveau suffisant pour appuyer la certification du lot; m) le programme d’auto-inspection est actif. La personne qualifiée, tout en ayant la responsabilité de veiller à ce que les vérifications visées au premier alinéa soient effectuées, peut déléguer ces tâches à un personnel dûment formé ou à des tiers.

3 La personne qualifiée a accès à toute la documentation relative aux étapes dont elle assume la responsabilité, y compris les détails de l’autorisation de mise sur le marché nécessaires pour évaluer si les exigences applicables ont été respectées ainsi que les données pertinentes concernant l’ensemble du processus de fabrication du médicament vétérinaire, y compris les activités d’importation, le cas échéant.

4 Lorsque plusieurs personnes qualifiées participent à l’évaluation d’un lot de médicaments vétérinaires, la répartition des responsabilités entre elles, y compris les détails sur la responsabilité de l’évaluation de toute déviation, est clairement établie par écrit.

5 La personne qualifiée peut s’appuyer sur des audits réalisés par des tiers attestant le respect des bonnes pratiques de fabrication sur certains sites de fabrication. Dans de tels cas, les exigences énoncées à l’article 43 s’appliquent. La personne qualifiée a accès à toute documentation pertinente pour l’examen des résultats de l’audit. Pour approuver le rapport d’audit, la personne qualifiée prend en considération les éléments suivants: a) si le rapport d’audit répond aux exigences générales des bonnes pratiques de fabrication, telles que le système de gestion de la qualité et les procédures de contrôle de la production et de la qualité liées au produit fourni, avec un niveau de détail suffisant pour permettre de conclure que les activités concernées par l’audit sont conformes à l’autorisation de mise sur le marché et aux bonnes pratiques de fabrication; b) dans le cas d’activités externalisées, s’il y a eu vérification du respect de l’autorisation de mise sur le marché et des bonnes pratiques de fabrication.

1 Les lots de médicaments vétérinaires peuvent uniquement être libérés en vue de leur vente ou de leur distribution sur le marché après qu’une personne qualifiée a certifié — au moyen d’un rapport de contrôle — que chaque lot d’un médicament vétérinaire a été fabriqué et testé conformément aux exigences de l’autorisation de mise sur le marché et aux bonnes pratiques de fabrication. La certification ne peut être effectuée que par la personne qualifiée d’un fabricant citée dans l’autorisation de mise sur le marché. Un modèle de certificat de libération des lots figure à l’annexe VIII.

2 La personne qualifiée ne peut se fier aux essais de libération en temps réel ou à la libération paramétrique que si les conditions et exigences énoncées à l’annexe IX sont remplies.

3 La preuve de la certification visée au paragraphe 1 est consignée par la personne qualifiée dans un registre ou un document équivalent prévu à cet effet. Ce registre ou document équivalent est tenu à jour et tenu à la disposition de l’autorité compétente pendant un an après la date de péremption du lot auquel il se rapporte ou au moins cinq ans après la certification du lot par la personne qualifiée, la durée la plus longue étant retenue.

4 La personne qualifiée qui procède à la certification du lot d’un médicament vétérinaire peut assumer l’entière responsabilité de toutes les étapes de la fabrication du lot ou partager cette responsabilité avec d’autres personnes qualifiées qui ont confirmé le respect de certaines étapes de la fabrication et du contrôle d’un lot. Si un site de fabrication n’effectue que des opérations de fabrication partielles, la personne qualifiée sur ce site confirme au moins que les opérations effectuées sur ce site de fabrication ont été réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et aux conditions de l’accord écrit détaillant les opérations dont le site de fabrication est responsable. La fabrication partielle n’a lieu que sur un site de fabrication autorisé conformément aux termes de l’autorisation de mise sur le marché. Un modèle de confirmation de la fabrication partielle figure à l’annexe VIII.

5 Lorsque différents lots de produits finis proviennent d’un même lot de produits vrac, la certification des différents lots de produits finis peut être fondée sur les analyses effectuées dans le cadre du contrôle de la qualité d’un lot précédemment certifié, pour autant que cela soit justifié sur la base des principes de gestion du risque qualité. La personne qualifiée vérifie au minimum les éléments suivants: a) les exigences applicables au stockage du produit vrac avant le conditionnement ont été respectées; b) le lot du produit fini a été stocké et, le cas échéant, transporté dans les conditions requises; c) le chargement a été maintenu dans des conditions sécurisées et il n’existe aucune preuve de manipulation illicite pendant le stockage ou le transport; d) l’identification du produit a été établie; e) les échantillons testés sont représentatifs de tous les lots de produits finis issus du lot de produit vrac.

6 Lorsque la personne qualifiée certifie un lot d’un médicament vétérinaire conformément au paragraphe 1, elle attribue le statut de libération à ce lot au moyen d’une notification formelle et univoque adressée au site de fabrication qui libère le produit.

7 Dans l’attente de l’attribution du statut de libération visé au paragraphe 6, le lot reste sur le site de fabrication ou est expédié en quarantaine vers un autre site de fabrication autorisé à cet effet. Des mesures visant à garantir que les lots non certifiés ne sont pas libérés sont mises en place. Ces mesures peuvent être physiques (par séparation et étiquetage) ou électroniques (au moyen de systèmes informatisés validés). Lorsque des lots non certifiés sont déplacés d’un site de fabrication autorisé à un autre, les mesures visant à empêcher la libération prématurée restent en place.

1 Afin de se conformer à l’obligation énoncée à l’article 97, paragraphe 7, du règlement (UE) 2019/6, la certification par la personne qualifiée ne peut avoir lieu qu’après une importation physique. Le site d’importation physique et le site où exerce la personne qualifiée responsable de la certification/confirmation sont autorisés conformément à l’article 88, paragraphe 1, du règlement (UE) 2019/6.

2 L’échantillonnage du produit importé est pleinement représentatif du lot. Les échantillons requis pour les essais du lot importé ainsi que les échantillons de référence et/ou échantillons modèles peuvent être prélevés après leur arrivée dans l’Union ou sur le site de fabrication du pays tiers conformément à une procédure documentée. Les responsabilités relatives à l’échantillonnage sont définies dans un accord écrit entre les sites de fabrication. Tout échantillon prélevé en dehors de l’Union est expédié dans des conditions de transport équivalentes à celles du lot qu’il représente.

3 Lorsque l’échantillonnage est effectué sur un site de fabrication d’un pays tiers, la procédure documentée visée au paragraphe 2 est justifiée conformément aux principes de gestion du risque qualité et comprend au moins les éléments suivants: a) des audits des activités de fabrication, y compris l’échantillonnage, sur le site de fabrication du pays tiers et une évaluation des étapes ultérieures du transport du lot et des échantillons afin de faire en sorte que les échantillons soient représentatifs du lot importé; b) une analyse complète permettant de conclure que les échantillons prélevés dans le pays tiers sont représentatifs du lot après importation, comprenant au moins les éléments suivants: une description du processus d’échantillonnage; une description des conditions de transport de l’échantillon et du lot importé; toute différence est justifiée; une analyse comparative des échantillons prélevés dans le pays tiers et des échantillons prélevés après l’importation. En cas de divergences ou d’écarts par rapport aux tendances, ceux-ci sont documentés et investigués; une étude de l’intervalle de temps entre l’échantillonnage et l’importation du lot et la production de données permettant de justifier des limites définies appropriées; c) une analyse périodique aléatoire des échantillons prélevés après l’importation est effectuée pour justifier à la fiabilité de la représentativité en routine des échantillons prélevés dans un pays tiers; d) les conditions de stockage et de transport du produit fini et des échantillons sont vérifiées avant la certification de tout lot; e) la documentation relative aux lots fournie par le site de fabrication du pays tiers est rédigée dans un format et une langue compréhensibles pour l’importateur; f) les documents pertinents relatifs à la commande et à la livraison sont disponibles pour inspection sur le site de fabrication responsable de la certification; g) lorsque les lots sont subdivisés et que des quantités partielles sont importées séparément, la réconciliation des quantités est vérifiée et documentée. Tout écart est investigué sous la responsabilité de la personne qualifiée responsable de la certification du lot; h) le site de fabrication responsable de la certification veille à ce qu’un programme de suivi de la stabilité soit en place et à ce que des échantillons de référence et de rétention aient été prélevés. Le programme de suivi de la stabilité peut être réalisé sur le site de fabrication du pays tiers.

4 Le site de fabrication responsable de la certification qualifie le fabricant du pays tiers et effectue une surveillance périodique, y compris au moyen d’audits sur place, afin de garantir le respect des bonnes pratiques de fabrication et des termes de l’autorisation de mise sur le marché.

La personne qualifiée d’un site de fabrication qui ne participe qu’aux opérations de reconditionnement certifie que le reconditionnement a été effectué conformément aux exigences applicables en matière de bonnes pratiques de fabrication.

En cas d’écart imprévu par rapport au processus de fabrication ou aux méthodes de contrôle analytique, une personne qualifiée ne peut confirmer la conformité ou certifier le lot que si les conditions suivantes sont remplies: a) les spécifications applicables aux substances actives, aux excipients, aux articles de conditionnement et aux produits finis sont respectées; b) il existe une évaluation approfondie de l’impact de la déviation permettant de conclure que celle-ci n’a pas d’effet négatif sur la qualité, l’innocuité ou l’efficacité du produit; c) le cas échéant, la nécessité d’inclure le ou les lots concernés dans le programme de suivi de la stabilité a été évaluée.

1 L’externalisation d’opérations liées à la fabrication ou au contrôle de médicaments vétérinaires est couverte par un contrat écrit qui prévoit une délimitation claire des responsabilités de chaque partie.

2 Le fabricant («donneur d’ordre») évalue l’aptitude du contractant («sous-traitant») à réaliser les activités externalisées.

3 Le donneur d’ordre veille à ce que des informations adéquates soient transmises au sous-traitant aux fins de l’exécution des activités externalisées et à ce qu’il soit conscient de tout problème lié au produit ou aux travaux, susceptible de présenter un danger pour les locaux, les équipements, le personnel, d’autres matières ou d’autres produits.

4 Les aspects supplémentaires suivants sont couverts dans le contrat: a) le sous-traitant respecte les bonnes pratiques de fabrication; b) le sous-traitant autorise le donneur d’ordre et les autorités compétentes à effectuer des audits ou des inspections en lien avec les activités externalisées; c) toutes les informations relatives aux activités externalisées ainsi que les échantillons de référence sont soit transférés au donneur d’ordre ou, à défaut, le donneur d’ordre y a accès; d) le sous-traitant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat, sans l’autorisation écrite du donneur d’ordre.

5 Le donneur d’ordre examine et évalue les informations et les résultats relatifs aux activités externalisées et prend les mesures appropriées le cas échéant.

1 Un système est mis en place pour garantir que toutes les réclamations relatives à la qualité, qu’elles soient reçues oralement ou par écrit, sont enregistrées et investiguées de manière approfondie et que des mesures appropriées sont mises en œuvre, y compris le rappel de médicaments vétérinaires, le cas échéant.

2 Le personnel chargé de la gestion des réclamations relatives à la qualité et de l’investigation des défauts qualité est indépendant des services commerciaux, à moins que cela ne soit justifié. Si la personne qualifiée impliquée dans la certification des lots concernés ne participe pas à l’examen, elle en est informée rapidement.

3 Des procédures opérationnelles sont élaborées pour décrire les mesures à prendre à la réception d’une réclamation relative à la qualité. Ces procédures opérationnelles portent au moins sur les éléments suivants: a) la détermination de l’étendue du défaut qualité; b) l’évaluation des risques posés par le défaut qualité; c) l’identification des causes racines potentielles du défaut qualité ou, lorsque ces causes racines ne peuvent être établies, la raison la plus probable; d) la nécessité de prendre des mesures appropriées de réduction des risques; e) la nécessité de prendre des mesures correctives ou préventives; f) l’évaluation de l’incidence que toute mesure de rappel peut avoir sur la disponibilité du médicament vétérinaire; g) les communications internes et externes à effectuer.

4 Si le traitement des réclamations relatives à la qualité et des défauts qualité présumés est géré de manière centralisée au sein d’une organisation, les rôles et responsabilités correspondants des parties concernées sont documentés.

5 Si le médicament vétérinaire est fabriqué par une entité qui n’est pas le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, le rôle et les responsabilités du fabricant, du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et de tout autre tiers concerné sont définis par écrit.

6 Lorsqu’un défaut qualité est découvert ou suspecté dans un lot, il convient d’examiner s’il est nécessaire de contrôler d’autres lots ou, le cas échéant, d’autres produits afin de déterminer s’ils sont également touchés. Les lots qui peuvent contenir des parties du lot ou des composants défectueux sont examinés.

7 Les investigations sur les défauts qualité intègrent la revue des rapports antérieurs sur les défauts qualité ou de toute autre information pertinente indiquant l’existence de problèmes spécifiques ou récurrents.

8 Au cours d’une investigation, la priorité est de veiller à ce que des mesures appropriées de réduction des risques soient prises. Toutes les décisions et mesures adoptées correspondent au niveau de risque et sont documentées. L’efficacité des mesures correctives et préventives mises en œuvre fait l’objet d’un suivi.

9 Les défauts de qualité sont signalés dès que possible au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Les autorités compétentes sont également informées en cas de confirmation d’un défaut de qualité susceptible d’entraîner le rappel du produit ou d’une restriction de sa distribution. Les déviations non planifiées telles que décrites à l’article 42 ne doivent pas être notifiées.

10 Les mesures visant à remédier aux défauts de qualité sont proportionnées aux risques, la priorité étant la protection des animaux traités et la sécurité des utilisateurs. Dans la mesure du possible, les mesures à prendre font l’objet d’une discussion préalable avec les autorités compétentes concernées.

1 Des procédures de rappel de produits sont établies, précisant notamment comment un rappel doit être initié, qui doit être informé en cas de rappel (y compris les autorités compétentes) et comment les produits rappelés doivent être traités. Le rôle et les tâches respectifs du fabricant et du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché en ce qui concerne l’initiation et l’organisation des rappels sont clairement établis.

2 Il convient de veiller à ce que les opérations de rappel puissent être initiées rapidement et à tout moment. Dans certains cas, et afin de protéger la santé des consommateurs ou des animaux, il peut être nécessaire de rappeler les produits avant d’établir la cause racine ou l’ampleur totale du défaut qualité.

3 L’efficacité de la procédure de rappel est évaluée périodiquement, y compris pendant les heures de bureau et en dehors des heures de bureau. La possibilité d’effectuer des simulations de rappel est envisagée et le résultat de cette évaluation est documenté.

4 Les produits rappelés sont identifiés et stockés séparément dans une zone sécurisée dans l’attente d’une décision sur leur sort. L’état d’avancement du rappel est enregistré jusqu’à la clôture de la procédure de rappel et un rapport final comportant un comparatif entre les quantités distribuées et récupérées des produits ou lots concernés est établi.

5 Toutes les autorités compétentes concernées sont informées avant l’initiation d’un rappel, sauf si une action urgente est nécessaire pour protéger la santé des consommateurs ou des animaux. Les autorités compétentes sont également informées des situations dans lesquelles aucune mesure de rappel n’est proposée pour un lot défectueux parce que sa date de péremption a expiré.

6 Outre les rappels, d’autres mesures de réduction des risques peuvent être envisagées pour gérer les risques présentés par des défauts qualité, telles que la transmission d’informations appropriées aux professionnels de santé. Ces mesures sont examinées avec les autorités compétentes et approuvées par celles-ci.

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne. Il s’applique à compter du 16 juillet 2026.